CAR-T細胞療法新突破：多個紅斑狼瘡患者實現無治療緩解長達17個月

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結締組織病，早期、輕型和不典型的病例日漸增多。

系統性紅斑狼瘡的一般治療包括心理及精神支持、避免日曬或紫外線照射、預防和治療感染或其他合并癥及依據病情選用適當的鍛煉方式。

藥物治療包括：（1）非甾體類抗炎藥（NSAIDS），適用于有低熱、關節癥狀、皮疹和心包及胸膜炎的患者，有血液系統病變者慎用；（2）抗瘧藥氯喹或羥基氯喹，對皮疹、低熱、關節炎、輕度胸膜炎和心包炎、輕度貧血和血白細胞計數減少及合并干燥綜合癥者有效，有眼炎者慎用。長期應用對減少激素劑量，維持病情緩解有幫助。主要不良反應為心臟傳導障礙和視網膜色素沉著，應定期行心電圖和眼科檢查；（3）糖皮質激素據病情選用不同的劑量和劑型。激素的不良反應有類庫欣征、糖尿病、高血壓、抵抗力低下并發的各種感染、應激性潰瘍、無菌性骨壞死、骨質疏松及兒童生長發育遲緩或停滯等；（4）免疫抑制劑，①環磷酰胺（CTX）對腎炎、肺出血、中樞神經系統血管炎和自身免疫性溶血性貧血有效。不良反應有消化道不適、骨髓抑制、肝臟損害、出血性膀胱炎、脫發、閉經和生育能力降低等。②硫唑嘌呤口服，對自身免疫性肝炎、腎炎、皮膚病變和關節炎有幫助。不良反應有消化道不適、骨髓抑制、肝臟損害及過敏反應等。③甲氨蝶呤（MTX）靜點或口服，對關節炎、漿膜炎和發熱有效，腎損害者需減量，偶有增強光過敏的不良反應。④環孢素A（CSA）口服，目前主要用于對其他藥物治療無效的SLE患者。⑤長春新堿，對血小板減少有效。

其他治療：大劑量免疫球蛋白沖擊，血漿置換，適用于重癥患者，常規治療不能控制或不能耐受，或有禁忌癥者。

狼瘡腎炎的治療：①糖皮質激素；②免疫抑制劑；③血漿置換與免疫吸附療法；④大劑量免疫球蛋白沖擊治療適用于活動性狼瘡腎炎（LN），免疫功能低下合并感染者；⑤其他如抗凝劑，全身淋巴結照射及中藥，腎功能不全者可行透析治療。

CAR-T細胞治療系統性紅斑狼瘡

2022年9月15日，GeorgSchett?教授團隊等在Nature子刊NatureMedicine?上發表了題為：Anti-CD19CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus?的研究論文。

在這篇最新論文中，研究團隊報告了5名難治性系統性紅斑狼瘡患者經CAR-T細胞治療后，所有患者病情得到改善，在長達17個月的隨訪中未出現復發，并且均實現了無藥物緩解。

在SLE患者體內，B細胞對于抗原的反應往往早于臨床癥狀的出現，因此通過阻斷B細胞來緩解SLE的病情進展是一種頗有前景的治療策略。

研究人員將常見的抗癌手段CAR-T應用在SLE的臨床治療中，只不過這次CAR-T療法的目標從癌細胞變成了產生自身抗體的B細胞。這些CAR-T細胞經改造后可通過靶向B細胞表面產生的CD19蛋白，來清除產生抗體的B細胞。

在5名難治性SLE患者都接受了CD19CAR-T治療后，研究人員觀察到，所有患者體內B細胞介導的自身免疫反應的快速和持續緩解。體內CAR-T細胞擴增和B細胞清除動力學顯示，CAR-T細胞在第一天給藥后僅占循環T細胞的一小部分。

隨后患者的細胞快速擴增，平均在第9天達到峰值，所有循環T細胞中有11%至59%是CAR。隨后，循環CAR-T細胞計數迅速下降。與不表達CAR的T細胞相比，CAR-T細胞的表型在體內轉移到中央記憶T細胞，這表明它們循環到淋巴器官和其他組織部位。

從CAR-T細胞給藥后的第2天起，B細胞從患者的外周血中完全消失。相比之下，其他細胞譜系（如CD4+/CD8+T?細胞、單核細胞和中性粒細胞）僅表現出暫時性減少。除了B細胞外，白細胞計數也迅速恢復。

經過長期隨訪，研究人員確認5名患者體內抗雙鏈DNA抗體（SLE的特異性抗體）消失，并且自身抗體全面減少。

此外，所有患者在平均110±32天后出現了B細胞重建，但在隨訪中沒有觀察到SLE的復發，并且這些患者期間未接受任何與SLE相關的藥物治療。這些數據證實了CD19CAR-T對于SLE的顯著療效，患者有望實現無治療緩解，不再帶病生存。

本次試驗同時也評估了CAR-T治療對于SLE患者的安全性和相關不良反應。5名SLE患者沒有或只有輕微的細胞因子釋放綜合征（CRS），其中3人出現了發熱癥狀（CRS1級），經藥物治療后癥狀得到緩解；所有患者均未出現免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。

綜上，本研究表明，CD19CAR-T治療不僅能有效地消除產生自身免疫抗體的B細胞，而且還能讓SLE患者實現無治療緩解，治療效果即使在患者體內B細胞重建后仍然持續存在。

盡管這些研究發現為SLE患者提供了一種潛在的治療新選擇，但仍需在更大規模的臨床試驗中進行更長時間的追蹤，以確定CAR-T細胞療法在此情形下的安全性和療效。

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