全球73項臨床證實：間充質干細胞療法有望改變肝病治療格局

2025 年 1 月 6 日，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院全球健康中心和中國臺灣省臺北醫學大學醫學科技學院的團隊在行業期刊Stem Cell Res Ther上在線發表了題為Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials（間充質干細胞療法有望改變肝病治療格局：當前臨床試驗回顧）的綜述報告。

文獻：Huang, WC., Li, YC., Chen, PX. et al. Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials. Stem Cell Res Ther 16, 3 (2025).

MSCs 在治療肝病方面的潛力

MSC 因其獨特的生物學特性而成為治療肝病的一種有前途的治療選擇，包括其能夠分化成各種細胞類型、調節免疫反應和促進組織修復。MSC 是多能基質細胞，可從多種組織中分離，包括骨髓 (BM)、脂肪組織 (Ad) 和臍帶 (UC) 等出生相關組織。它們在肝病中的治療潛力在于它們能夠治療多種病理過程，包括炎癥、纖維化和肝細胞丟失，這些是許多肝臟疾病進展的關鍵。

圖1：間充質干細胞 (MSC) 對淋巴細胞和髓細胞的免疫調節機制，以及它們在抗纖維化作用、肝再生和肝臟轉分化中的作用。

MSCs 在肝病中發揮治療作用的關鍵機制之一是通過免疫調節（圖 1）。慢性肝病通常以過度和持續的炎癥為特征，而 MSCs 具有強大的免疫調節特性。這些作用主要由生物活性分子的分泌介導，包括抗炎細胞因子和生長因子。

除了免疫調節和抗纖維化作用外，MSC 還有促進肝臟再生的潛力（圖 1）。MSC 在某些條件下可以分化為肝細胞樣細胞，為替代受損或丟失的肝細胞提供新的功能性肝細胞來源。

全球73項臨床試驗涉及 MSC 治療肝臟疾病的臨床研究

在該綜述中，研究人員分析考慮了影響治療結果的關鍵因素，包括 MSC 的來源和給藥途徑。這種綜合方法可以更細致地了解當前的 MSC 療法，并確定了這一有前景的肝病治療領域未來研究和開發的領域。

截至 2024 年 8 月，NIH 臨床試驗數據庫 ( https://ClinicalTrials.gov/ ) 上共注冊了 73 項涉及 MSC 治療肝臟疾病的臨床研究。這些試驗主要關注終末期肝病或肝硬化（31 項試驗）和肝功能衰竭或失代償（34 項試驗），針對其他肝病的試驗較少，包括移植并發癥（5 項試驗），以及針對自身免疫性肝炎、威爾遜氏病和膽道閉鎖的單項試驗（圖 2）。

圖2：使用人類 MSC 治療肝病的臨床試驗分布。截至 2024 年 8 月，治療各種肝病的 MSC 臨床試驗數量來自 NIH 臨床試驗網站 ( https://ClinicalTrials.gov/ )

這些研究中使用的 MSC 來源多種多樣。最常見的來源是 UCMSC（35 項試驗），其中包括一項外泌體試驗，以及 BMMSC（24 項試驗），其中包括一項使用 BMMSC 衍生的肝細胞的試驗。此外，有兩項試驗同時使用了 UCMSC 和 BMMSC。2 項試驗使用了 AdMSC，而 1 項試驗分別使用了皮膚組織 MSC 和月經血 MSC。七項試驗涉及未指定供體或組織來源的 MSC，其中 2 項試驗探索了 MSC 衍生的細胞外囊泡 (EV)。一項試驗使用來自未指定組織來源的自體 MSC 衍生的肝細胞祖細胞。在 37 項 UCMSC 試驗中，所有試驗都被視為同種異體。10 項試驗使用了同種異體 BMMSC，而 1 項試驗分別使用了同種異體 AdMSC 和皮膚組織 MSC。 19 項試驗采用了自體 MSC，主要來自 BMMSC（16 項試驗），其中一項試驗使用自體 AdMSC，另一項試驗使用自體月經血 MSC。

這些臨床試驗其中包括 16 項 1 期試驗、28 項 1/2 期合并試驗、15 項 2 期試驗、1 項 2/3 期合并試驗、2 項 3 期試驗和 1 項 4 期試驗；10 項試驗未指定。這些階段涉及的參與者數量相當多，總計 6,013 人，其中 1 期試驗 261 人，1/2 期合并試驗 2,121 人，2 期試驗 1,673 人，2/3 期合并試驗 66 人，3 期試驗 730 人，4 期試驗 5 人；1,157 名參與者未指定。這些試驗凸顯了人們對 MSCs 免疫調節和再生潛力的濃厚興趣，尤其是在使用同種異體來源方面。

MSCs治療特定慢性肝病

臨床試驗正在探索 MSC 療法在治療各種慢性肝病（包括威爾遜氏病、自身免疫性肝炎和膽道閉鎖）方面的潛力，并針對每種情況制定具體的給藥策略。

對于患有威爾遜氏病相關肝損傷或肝硬化的患者，從健康供體 BM 中提取的 MSCs 以每公斤體重 100 萬個細胞的劑量輸注到患者體內，其中 5000 萬個細胞通過肝動脈輸送，其余細胞通過外周靜脈輸送。這種方法旨在促進肝臟再生，從而減少纖維化，減少對螯合劑的需求，并可能延緩或避免肝移植。

自身免疫性肝炎是一種免疫介導的肝病，傳統上用皮質類固醇和/或免疫抑制劑治療，一項臨床試驗正在對 UCMSCs 進行治療。參與者被隨機分配接受常規治療聯合 UCMSC 輸注（每四周靜脈注射 100 萬個細胞/公斤體重，共 12 周），或常規治療聯合安慰劑。這些試驗展示了 MSC 療法的范圍，通過特定的劑量和給藥策略，可以解決慢性肝病的復雜挑戰，提供新的再生治療選擇。

MSC治療終末期肝病（肝硬化）

肝硬化是一種嚴重的疾病，由酒精或其他毒素、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、代謝性疾病和某些藥物等引起的長期肝損傷導致。這種損傷會導致進行性瘢痕形成，逐漸取代正常肝細胞，導致實質結構扭曲和再生結節形成。肝硬化是肝纖維化的晚期階段，通常會發展為肝功能衰竭。

目前，肝移植是治療肝硬化的少數有效方法之一，但它面臨著重大挑戰，包括供體短缺、手術并發癥、移植排斥和高成本。為了應對這些挑戰，MSC 療法已成為一種可選的治療方法。目前有 31 項臨床試驗研究 MSC 治療肝硬化。

一項試驗涉及自體 AdMSC 治療丙型肝炎病毒 (HCV) 相關肝硬化，其中通過外周靜脈注射每公斤一百萬個細胞，并將每公斤三百萬個細胞注入右肝動脈。另一項試驗探索了同種異體 BMMSC 療法治療乙肝病毒 (HBV) 相關肝硬化，通過門靜脈或肝動脈輸送細胞，同時進行標準抗病毒治療。第三項試驗涉及靜脈輸注同種異體 BMMSC，用于治療原發性膽汁性膽管炎，這是一種膽道特異性炎癥性疾病，會導致肝硬化并最終導致肝衰竭。

MSC 治療肝功能衰竭（肝功能失代償）

肝硬化患者的主要死因是急性慢性肝衰竭 (ACLF)，這是一種死亡率很高的綜合征。目前，肝移植是治療 ACLF 或失代償性肝病的唯一有效方法，但捐贈器官的可用性嚴重有限。其他治療方法，包括人工肝支持系統，并未顯示出存活率的改善。ACLF 的特點是全身炎癥狀態增加，加上肝臟再生受損，導致多器官衰竭。MSC 療法是一種有前途的治療 ACLF 以及慢性或急性肝衰竭的策略，因為這些細胞具有免疫調節和再生特性。迄今為止，已有 34 項臨床試驗正在研究基于 MSC 的療法，其中兩項利用無細胞產品，用于治療肝功能衰竭或肝失代償。其中五項試驗涉及自體 BMMSC 輸注。

MSC 治療肝移植并發癥

肝移植用于恢復終末期肝病或肝功能衰竭的肝功能；然而，其并發癥往往會導致死亡。迄今為止，已進行了五項基于同種異體 MSC 的試驗，其中兩項使用 BMMSC，兩項使用 UCMSC，一項使用 EV，以治療或預防與肝移植相關的并發癥。

總體而言，五項同種異體 MSC 的試驗（包括兩項 BMMSC、兩項 UCMSC 和一項 EV 試驗）針對肝移植并發癥。此外，在另一個平臺 chictr.org.tw 上注冊為 ChiCTR2000037732 的臨床試驗的結果表明，同種異體 UCMSC 在預防 ABO 不相容肝移植中抗體介導的排斥反應方面與利妥昔單抗治療相當。這些研究評估了免疫調節特性、安全性和移植物耐受性。

總之，在這項研究中，研究回顧了目前 MSC 療法治療各種肝病的臨床試驗。慢性肝病經常發展為肝硬化和肝功能衰竭，而治療選擇有限。MSC 具有免疫調節和再生特性，以及其轉分化為肝細胞的能力，可提供有希望的替代方案。根據目前的臨床試驗，UCMSC 是最常用的來源，可提供現成的解決方案。自體 MSC 衍生的肝細胞專門針對肝硬化，而同種異體來源則用于解決肝移植并發癥。目前的臨床結果表明 MSC 療法既安全又有效。然而，需要進一步的大規模研究來證實其更廣泛的應用。