再生康復(fù) | 干細(xì)胞移植是一種有效的腦癱康復(fù)療法

在許多國(guó)家，腦癱是兒童中最常見(jiàn)的導(dǎo)致終身殘疾的疾病。臨床研究表明，僅靠傳統(tǒng)的物理療法和康復(fù)療法并不能治愈腦癱。干細(xì)胞移植是一種新興療法，由于干細(xì)胞具有再生和無(wú)限增殖能力，已應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)。

腦癱 (CP) 是一組運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育的永久性障礙，通常伴有感覺(jué)、知覺(jué)、認(rèn)知、溝通和行為障礙、癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問(wèn)題。

全球患病率約為每 1000 名新生兒中有 3 例，在一些發(fā)展中國(guó)家要高得多。腦癱的病因很復(fù)雜，包括圍產(chǎn)期卒中、低出生體重、出生并發(fā)癥、胎齡、多胞胎和感染。

最近的研究表明，14% 的患者可能存在致病性單基因突變，而載脂蛋白 E ( APOE ) 基因型與腦癱的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度相關(guān)。由于腦癱病因復(fù)雜，腦部病理變化變化很大。

此外，一小部分患者的磁共振成像 (MRI) 結(jié)果可能完全正常。歐洲的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) 42.5% 的腦癱兒童存在腦白質(zhì)損傷。此外，MRI還顯示基底節(jié)病變、皮質(zhì)/皮質(zhì)下病變、畸形、局灶性梗塞和雜項(xiàng)病變。

腦癱的治療方法不斷發(fā)展。傳統(tǒng)康復(fù)治療，例如物理治療、職業(yè)和言語(yǔ)治療、輔助裝置、藥物干預(yù)以及神經(jīng)切除術(shù)和根切斷術(shù)等手術(shù)對(duì)腦癱效果甚微。

最近的研究表明，由于干細(xì)胞的多向分化潛力和遷移能力，干細(xì)胞療法可能有效治愈腦癱。多項(xiàng)研究調(diào)查了腦癱動(dòng)物模型中干細(xì)胞有效性的機(jī)制。

這些研究表明，營(yíng)養(yǎng)因子分泌、神經(jīng)發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)、血管生成和神經(jīng)可塑性是其治療效果的關(guān)鍵。

越來(lái)越多的干細(xì)胞治療研究針對(duì)各種疾病進(jìn)行，包括中風(fēng)、肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、脊髓損傷和帕金森病。因此，干細(xì)胞移植也被認(rèn)為是一種有前景且有效的腦癱治療方法。

截至2022年4月28日，在clinicaltrials.gov上注冊(cè)的干細(xì)胞療法治療腦癱的臨床試驗(yàn)有39項(xiàng)，其中18個(gè)已完成。同時(shí)，一些未在clinicaltrials.gov上注冊(cè)的臨床試驗(yàn)也已完成，并提供了一些參考結(jié)果。

接受干細(xì)胞輸注后，患有腦癱的兒童在粗大運(yùn)動(dòng)功能、精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知和其他癥狀（如流涎、情緒變化和語(yǔ)言能力）方面表現(xiàn)出改善。

用于治療腦癱的干細(xì)胞移植類型

盡管干細(xì)胞來(lái)源豐富，但這些臨床試驗(yàn)中使用的干細(xì)胞主要來(lái)源于以下五種組織：骨髓、人臍帶血（ hUCB)/臍帶 (UC) 、胎腦 、脂肪和外周血等。

這些組織產(chǎn)生的干細(xì)胞包括間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、總有核細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞、CD133 陽(yáng)性富集骨髓祖細(xì)胞和單核細(xì)胞。

圖：用于腦癱臨床試驗(yàn)的干細(xì)胞類型。注入人體的各種類型的干細(xì)胞不僅功能不同，而且來(lái)源也非常多樣化。其中，外周血、臍帶和脂肪來(lái)源相對(duì)豐富，骨髓和胎腦來(lái)源較少。

在一些臨床試驗(yàn)中，患者不只接受干細(xì)胞，而是接受含有干細(xì)胞成分的臍帶血，這些治療也顯示出治療效果。

其中，hUCB/UC是最常見(jiàn)的干細(xì)胞來(lái)源，而骨髓是第二常見(jiàn)的。這兩種來(lái)源都比較豐富，采集方式簡(jiǎn)單，倫理問(wèn)題也較少。

在一些研究中，來(lái)源是自體來(lái)源，而在其他研究中，它們是同種異體來(lái)源。由于采集組織會(huì)給兒童帶來(lái)巨大的身心創(chuàng)傷，自體骨髓干細(xì)胞對(duì)于腦癱兒童來(lái)說(shuō)并不是一個(gè)好的選擇。事實(shí)上，同種異體來(lái)源的干細(xì)胞都表現(xiàn)出低免疫原性，這可以有效避免免疫排斥。

腦癱患者的細(xì)胞遞送途徑和方法

患者特征

這些研究中入組患者的年齡范圍很大——最小的只有 1 個(gè)月大，最大的為 32 歲。老年患者比例很少，99%的病例年齡小于15歲，主要集中在1歲至10歲之間。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在 10 個(gè)月至 10 歲的兒童中，年齡較小的患者比年齡較大的兒童表現(xiàn)出更大的改善。需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)來(lái)闡明這一趨勢(shì)是否適用于所有腦癱患者。

除了年齡之外，腦癱的另一個(gè)重要方面是疾病分類。根據(jù)復(fù)雜病因引起的臨床表現(xiàn)，腦癱可分為痙攣型、運(yùn)動(dòng)障礙型、共濟(jì)失調(diào)型和混合型。盡管所有類型的患者都被納入不同的臨床試驗(yàn)中，包括四肢癱瘓、雙癱、手足徐動(dòng)、偏癱和低張性麻痹，但在眾多類型的腦癱中，研究人員似乎更傾向于研究痙攣性腦癱患者。

研究表明，不同類型的腦癱患者在接受干細(xì)胞治療后會(huì)表現(xiàn)出不同的治療結(jié)果，但這仍需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。粗大運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度和患者性別似乎不是影響納入研究的因素。

給藥途徑

參加干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的腦癱患者可以通過(guò)多種方式接受干細(xì)胞移植。腰椎穿刺和靜脈注射是最常見(jiàn)的給藥途徑，腦立體定向手術(shù)相對(duì)較少使用，而經(jīng)鼻給藥尚未見(jiàn)報(bào)道。

目前正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)估各種給藥途徑的比較有效性（NCT03414697）。腰椎穿刺給藥可以讓藥物通過(guò)腦脊液循環(huán)到達(dá)大腦，同樣，研究人員發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞也可以通過(guò)這種途徑直接到達(dá)大腦。

雖然鞘內(nèi)給藥會(huì)伴隨一些副作用，但可以通過(guò)藥物治療改善或自行緩解。立體定向腦部手術(shù)也允許干細(xì)胞直接進(jìn)入大腦，比腰椎穿刺更具侵入性。

立體定向手術(shù)的副作用比較嚴(yán)重，如側(cè)腦室血管損傷，可能會(huì)造成腦損傷，從而抵消干細(xì)胞的治療效果。靜脈注射也是干細(xì)胞給藥的常見(jiàn)途徑，但由于血腦屏障的存在，只有一小部分干細(xì)胞可以進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。

因此，大腦中外源干細(xì)胞的再生和分化效率較低。盡管如此，這種給藥方法已被證明具有一定的治療效果，這可能是通過(guò)干細(xì)胞分泌的營(yíng)養(yǎng)因子。

鼻腔給藥已在臨床實(shí)踐中使用多年，但它是一種相對(duì)新穎的干細(xì)胞治療方法。一些研究人員在動(dòng)物模型中采用了這種給藥途徑。

臨床前研究表明，干細(xì)胞通過(guò)篩板和嗅神經(jīng)之間的神經(jīng)周間隙進(jìn)入大腦，從而繞過(guò)血腦屏障。鼻腔給藥可以說(shuō)是這些給藥方法中侵入性最小的，如果也能表現(xiàn)出更好的療效，未來(lái)可以廣泛應(yīng)用。

圖：腦癱患者干細(xì)胞治療的常見(jiàn)給藥途徑。患者接受干細(xì)胞治療通常通過(guò)四種途徑——鞘內(nèi)注射、靜脈注射、鼻內(nèi)注射和顱內(nèi)注射。鼻內(nèi)注射是無(wú)創(chuàng)的，而鞘內(nèi)和靜脈注射是中等侵入性的，但可能會(huì)引起一些不良事件。顱內(nèi)是最具侵入性的，并且具有最多的副作用。

劑量和療程

目前，干細(xì)胞的劑量和移植尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在六項(xiàng)試驗(yàn)中，干細(xì)胞根據(jù)公斤體重進(jìn)行注射，而在其余研究中，患者接受了固定劑量的干細(xì)胞。

這些試驗(yàn)的劑量不同，而且來(lái)自同一來(lái)源的細(xì)胞并未以相同的劑量施用。在腦癱患兒中，干細(xì)胞的最大劑量為5.7±1.52×10^8 /kg外周血單個(gè)核細(xì)胞，而最小劑量為2×10^6嗅鞘細(xì)胞。

研究表明，干細(xì)胞的劑量會(huì)影響治療效果，劑量越高，治療效果越好。然而，過(guò)多的干細(xì)胞可能會(huì)給患者帶來(lái)副作用。

研究人員希望通過(guò)優(yōu)化給藥時(shí)機(jī)來(lái)獲得更好的治療結(jié)果。各研究間干細(xì)胞移植的時(shí)程不同，干細(xì)胞輸注的次數(shù)可能與給藥途徑有關(guān)。

研究人員在使用立體定向腦部手術(shù)時(shí)通常只進(jìn)行一次給藥。相比之下，當(dāng)通過(guò)腰椎穿刺或靜脈注射進(jìn)行移植時(shí)，研究人員更有可能注射干細(xì)胞2至4次，間隔時(shí)間從3-4天。

值得注意的是，一名接受干細(xì)胞注射次數(shù)最多的 6 歲中國(guó)女孩在 5 年隨訪期間靜脈注射 16 次 hUCB-MSC 后幾乎完全康復(fù)。一項(xiàng)研究表明，通過(guò)比較不同移植時(shí)機(jī)的兩組，干細(xì)胞治療的療效隨著時(shí)間的推移而下降。也許多次注射的策略可以讓患者接受更多的干細(xì)胞，是最終治愈腦癱患者的有效解決方案。

康復(fù)計(jì)劃

大多數(shù)患者在干細(xì)胞治療前已經(jīng)接受了至少3個(gè)月的康復(fù)治療，但沒(méi)有明顯改善。腦癱的康復(fù)治療效果不佳，進(jìn)展緩慢且曠日持久。

盡管許多患者似乎在康復(fù)過(guò)程中經(jīng)歷了一些改善，例如肌肉張力和運(yùn)動(dòng)范圍，但這些變化在康復(fù)停止后可能難以維持。

盡管如此，一半的臨床試驗(yàn)結(jié)合了干細(xì)胞療法和康復(fù)治療。大多數(shù)患者接受了 6 個(gè)月的康復(fù)治療，一小部分患者接受了1年或2年計(jì)劃，而最短的康復(fù)計(jì)劃為10周。一些臨床研究設(shè)置了康復(fù)對(duì)照組，以比較單獨(dú)康復(fù)治療與康復(fù)聯(lián)合干細(xì)胞治療的治療效果。

結(jié)果顯示，與僅接受康復(fù)治療的患者相比，接受干細(xì)胞治療的患者表現(xiàn)出顯著的改善。然而，干細(xì)胞與康復(fù)相結(jié)合是否比單獨(dú)干細(xì)胞治療具有更好的治療效果還需要進(jìn)一步研究。

總之，在臨床試驗(yàn)中，不良事件備受關(guān)注，并且已在所有研究中記錄。盡管確實(shí)發(fā)生了一些不良事件，但大多數(shù)都是輕微的，可以通過(guò)藥物治療或自行解決。一些不良事件似乎與給藥方法有關(guān)。隨著臨床研究數(shù)量的增加，干細(xì)胞有望在不久的將來(lái)陸續(xù)上市，為腦癱的治療帶來(lái)新的選擇。

信息來(lái)源：Neural Regen Res.原題Progress in clinical trials of stem cell therapy for cerebral palsy。