國家重點專項支持！用干細胞來制造和修復器官

近日，2021年“干細胞研究與器官修復”國家重點研發(fā)專項申報指南發(fā)布，國家共撥款五億元用于支持相關(guān)課題開展。復雜器官制造與功能重塑成為其中重要的一部分。

近年來，利用干細胞技術(shù)來修復器官組織甚至是再造器官已經(jīng)成為一研究熱點。不久前，美國哈佛大學團隊團隊利用人類干細胞來源的胰腺祖細胞 (PP) 細胞中產(chǎn)生胰管樣或腺泡樣器官結(jié)構(gòu)，用于模擬外分泌胰腺的發(fā)育和疾病，并成功創(chuàng)建首個人類胰腺3D類器官模型。

（圖片來源：DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.03.022）

間充質(zhì)干細胞與器官修復

間充質(zhì)干細胞是當前最為熱門的一類干細胞，正在器官修復領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。間充質(zhì)干細胞具有多向分化的潛能，免疫原性低、來源廣泛，能定向遷移至受損組織部位，通過直接分化、分泌細胞因子、生長因子及外泌體等方式重建受損組織與器官。

第一，間充質(zhì)干細胞具有“歸巢”能力，在體內(nèi)能夠遷移到受損的組織，在器官特定的環(huán)境誘導下定向分化為和器官細胞相同的細胞，使得器官的實質(zhì)細胞增多，提高器官運行能力。第二，間充質(zhì)干細胞可分泌多種生物活性物質(zhì)參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、修復受損器官。

圖片來自文獻[1]

一項隨機，雙盲，安慰劑對照臨床試驗結(jié)果顯示[2]，53 例近期心肌梗死患者接受6個月的異源人間充質(zhì)干細胞（hMSCs）治療，結(jié)果顯示實驗組比對照組療患者的左心室射血分數(shù)增加了 7. 3%，心律失常事件發(fā)生率降低了4倍。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞通過釋放局部因子促進心肌梗死后的心臟修復，這種作用因子可以抑制梗死疤痕擴張，刺激血管生成、以及為受損區(qū)域招募更多的細胞等。

研究還發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞的外泌體能夠顯著促進創(chuàng)面的愈合。通過實驗發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞外泌體中含有有豐富的Wnt蛋白，它能活化β-catenin信號通路，同時通過激活Erk1/2信號通路正調(diào)控VEGFA、Cox-2、FGF2等（成血管基因）的表達，進而促進了二度燒傷大鼠模型深部創(chuàng)傷后血管的重生、膠原蛋白合成和皮膚損傷修復[3]。

圖片來自文獻[3]

干細胞與器官再造

人體的許多器官都沒有再生能力，即使像肝臟，皮膚等具有再生能力得器官，其再生能力也有限。目前解決器官功能衰竭得終極武器就是器官移植，但是器官移植目前面臨著供體數(shù)量少這一大難題，導致許多終末期器官衰竭患者在苦苦等待中走向死亡。因此，為了解決這一難題，科學家們希望利用干細胞在體外“制造”人體器官，這樣供體少這一難題就可以迎刃而解，同時由于利用得是患者自身得干細胞，還可以避免免疫排斥問題，可謂一舉雙得。

如同開頭提及的一樣，科學研究已成功創(chuàng)建首個人類胰腺3D類器官模型。研究人員確定了誘導干細胞向?qū)Ч軜蛹毎只男盘柗肿樱ㄟ^激活成纖維細胞生長因子 (FGF) 、表皮生長因子 (EGF)等以及抑制HDAC、典型WNT家族等，促進了干細胞向?qū)Ч軜宇惼鞴俚亩ㄏ蚍只痆4]。這些理論知識，為干細胞制造器官的發(fā)展提供了依據(jù)。

圖片來自文獻[4]說到干細胞與器官再造，典型例子是3D生物打印技術(shù)。這一技術(shù)利用干細胞作為“噴墨”,可在體外打印出預先設(shè)定好的器官模型。根據(jù)文獻報道，已經(jīng)有科學研究團隊利用3D打印技術(shù)打印出許多人體器官，并進行了動物實驗，這些打印出來的器官大小和外形與真實器官無差別，結(jié)構(gòu)也相似，且可行使功能[5]。

圖片來自文獻[5]

2018年，發(fā)表在《EBioMedicine》雜志顯示，我國科學家家結(jié)合3D打印技術(shù)和細胞培育技術(shù)，為5名先天性小耳畸形兒童種植了新耳朵。科研人員從患兒耳朵中收集軟骨細胞，并用這些細胞來培養(yǎng)新的耳狀軟骨，新生軟骨主要基于患兒另一只健康耳朵的3D打印模型。科研人員將新設(shè)計的耳朵移植至患兒身上，并進行耳朵重建。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.01.011

展望

器官功能衰竭目前尚無有效治療方法，只能通過支持治療來延緩生命，或者通過器官移植來恢復器官功能，但面臨著供體短缺，價格昂貴，術(shù)后免疫排斥等問題。干細胞為器官修復與再生提供了新思路，可通過干細胞在受損原位進行修復或者在體外利用干細胞培育全新器官后進行移植，雖然目前仍處于研究階段，但隨著研究的不斷開展，不久的將來干細胞會給器官的制造和修復帶來更大的突破！

參考文獻：

[1] Zhuang Q, Ma R, Yin Y, Lan T, Yu M, Ming Y. Mesenchymal Stem Cells in Renal Fibrosis: The Flame of Cytotherapy. Stem Cells Int. 2019 Jan 13;2019:8387350.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30766607/

[2] Hare JM, Traverse JH, Henry TD, Dib N, Strumpf RK, Schulman SP, Gerstenblith G, DeMaria AN, Denktas AE, Gammon RS, Hermiller JB Jr, Reisman MA, Schaer GL, Sherman W. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells (prochymal) after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2009 Dec 8;54(24):2277-86.

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[3] Zhang B, Wang M, Gong A, Zhang X, Wu X, Zhu Y, Shi H, Wu L, Zhu W, Qian H, Xu W. HucMSC-Exosome Mediated-Wnt4 Signaling Is Required for Cutaneous Wound Healing. Stem Cells. 2015 Jul;33(7):2158-68.

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[4] Huang L, Desai R, Conrad DN, Leite NC, Akshinthala D, Lim CM, Gonzalez R, Muthuswamy LB, Gartner Z, Muthuswamy SK. Commitment and oncogene-induced plasticity of human stem cell-derived pancreatic acinar and ductal organoids. Cell Stem Cell. 2021 Apr 21:S1934-5909(21)00155-7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33915081/

[5] Kang HW, Lee SJ, Ko IK, Kengla C, Yoo JJ, Atala A. A 3D bioprinting system to produce human-scale tissue constructs with structural integrity. Nat Biotechnol. 2016 Mar;34(3):312-9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26878319/