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撰文：東海先生

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2010年，著名的國際頂級醫學雜志?NEJM?發文，介紹了中國糖尿病的流行病學情況，糖尿病患者約9千萬，40歲以上的發病率超過10%，其中90%為2型糖尿病。

糖尿病與間充質干細胞不得不說的事

糖尿病患者的主要潛在問題之一是由于慢性炎癥、內皮功能受損、自由基增加、多元醇途徑增加和蛋白質糖基化導致的心血管風險增加。進而引發一系列血管事件，影響大多數組織，是腎衰竭、視力喪失、缺血性心臟病、中風和外周動脈閉塞性疾病的主要原因。因此，有專家提出糖尿病本質上屬于一種慢性疾病，將來的胰島β細胞移植有可能治愈糖尿病。

在胰島β細胞移植技術和產品成熟之前，基于間充質干細胞（MSCs）具有消除炎癥和促進內源性組織細胞再生的功能，MSCs也常常被研究應用于糖尿病的治療。

較早時候的動物實驗證明，經過體外誘導培養，MSCs能分化為分泌胰島素的β細胞樣的細胞，降低糖尿病老鼠的血糖水平。隨后進一步發現，MSCs輸注后，改善胰島β細胞的微環境，比如抑制局部的免疫反應和改善缺血缺氧，能保護胰島β細胞免受進一步的損傷。

因此，在MSCs治療糖尿病的臨床研究中，MSCs存在兩種狀態：

經過誘導培養，能分泌胰島素，
不經過誘導培養。目前的臨床研究中常用糖化血紅蛋白（HbA1c）和胰島素用量這兩個指標來判斷MSC治療糖尿病的療效。

–01–

1型糖尿病

1型糖尿病屬于自身免疫性疾病的一種，由自身的T細胞異常激活，不斷攻擊胰島的β細胞，使得β細胞凋亡或壞死，從而引起胰島素不足而出現高血糖。阻斷T細胞對β細胞的破壞和促進β細胞的再生，是治愈1型糖尿病的兩個策略，也是1型糖尿病研究的重點方向和巨大的挑戰。

9例臨床研究評估自體骨髓MSCs治療1型糖尿病的療效，年齡18-40歲，初診首治患者，給與自體骨髓（2.1-3.6）x 10*6/kg MSCs靜脈輸入治療；在10周和1年后的時間點，治療組和對照組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）和C-肽沒有差異。

5例1型糖尿病酮癥酸中毒患者接受健康異體骨髓MSCs和對癥處理，其中MSCs靜脈輸入，按體重1 x 10*6MSCs/kg；1例患者在3個月內無需依賴胰島素，2例患者在2年內胰島素用量減少；MSCs治療有效的患者3年內的糖化血紅蛋白（HbA1c）均能維持較低的水平。

28例單純的1型糖尿病患者納入一個隨機對照雙盲臨床研究，所有的患者均給與常規基礎治療，其中的15例患者給與2次臍帶MSCs靜脈輸入治療（1.5-3.2 )x10*7 MSCs，中間相隔一個月，整個臨床研究觀察了2年，治療組糖化血紅蛋白（HbA1c）水平低于對照組，而且胰島素的使用量下降約50%。

5例1型糖尿病患者接受1次自體骨髓MSCs（培養3-4周）進行靜脈輸注，MSCs輸注細胞量為（95-97）×10*6。自體骨髓MSCs治療1個月后，胰島素日劑量水平從63±8.83降至50.2±12.1 UP=0.064，無統計學差異>；MSCs治療3個月后瘦素水平顯著升高

和糖化血紅蛋白水平有下降趨勢

。

從上述的三個臨床研究的報道來看，暫時可以得出一些結論：

1型糖尿病患者自體BMSCs不適合用來自體治療；
健康患者的 MSCs 輸入治療可以降低胰島素的使用量，說明胰島β細胞的數量或功能得到一定的恢復；
臨床研究例數偏少，各研究對照組病情不一致，治療方案不一致，導致結果可能出現偏差。因此，這些臨床研究的案例并不適合進行meta分析。

–02–

2型糖尿病

動物實驗證明了MSCs可以改善2型糖尿病癥狀，提高胰島素和C-肽的分泌量，增強胰島素的敏感性，降低血糖水平。和MSCs治療其他適應癥一樣，多次注射MSCs能維持較長的療效時間，療效優于單次注射。

2型糖尿病的發病機制復雜，病情進展到體內胰島素相對不足之時，需要額外注射胰島素治療。目前，MSC治療2型糖尿病的出發點在于，經過MSC治療后，患者是否能擺脫胰島素治療？當然，治愈糖尿病依然是一個未來的終極目標。MSCs治療2型糖尿病的總體概括見下表。

大部分臨床研究均顯示，MSCs輸入治療后，患者胰島素的使用量下降比較明顯，而且效果能維持數月甚至一年半。也有臨床研究顯示MSCs并不能明顯地提高2型糖尿病患者胰島素的敏感性，不能減少胰島素的使用量。

下面逐一詳細匯報各臨床研究的基本情況。

治療有效的臨床報道

1. 骨髓來源的MSCs

一個安慰劑對照的臨床試驗，同時比較評價骨髓MSCs（1.0 x 10*6/kg）和骨髓單個核細胞（MNC，1.0 x 10*9/人）治療2型糖尿病的療效；治療組每組均10例患者，胰腺動脈介入方法單次輸注治療；1年后，MSCs治療組患者的胰島素使用量減半，但是糖化血紅蛋白（HbA1c）和C-肽沒有明顯變化；MNC治療組患者的胰島素使用量也減半，C-肽明顯提高，但是糖化血紅蛋白（HbA1c）沒有明顯變化。

2. 臍帶來源MSCs

61例（18-60歲）2型糖尿病患者隨機分為2組，治療組給與臍帶MSCs治療，每月一次，連續2次，外周靜脈輸入，細胞數為（5.3-8.9）x 107，觀察評價時間為3年；MSCs治療組患者的胰島素使用量同樣下降約50%，同時糖化血紅蛋白（HbA1c）下降明顯，但是1年半以后胰島素使用量和和糖化血紅蛋白（HbA1c）開始緩慢升高；在3年的時間點，治療組的胰島素使用量依然低于對照組，但是糖化血紅蛋白（HbA1c）已經沒有差異。

6例不伴隨并發癥的難治性胰島素依賴性2型糖尿病患者（27-51歲），每2周一次，連續2次，給與（0.79-0.95) x 10*6/kg的臍帶MSCs外周靜脈注射；觀察周期為2年，1例患者在3個月、2例患者在6個月擺脫胰島素治療，而且C-肽水平隨著升高；剩下3例患者的胰島素使用量在6個月后開始恢復到治療前的水平，甚至有2例超過之前的用量。

22例不伴隨并發癥的2型糖尿病患者（18-70歲），17例同時接受口服降糖藥和胰島素治療，先給與外周靜脈輸入臍帶MSCs，5天后給與胰腺動脈介入方式輸入同量的MSCs，1 x 10*6/kg；一個月后，糖化血紅蛋白（HbA1c）和C-肽輕微改善，此后至1年的時間內胰島素用量逐漸減少至一半；雖然胰島素用量一年內持續下降，但一個月后患者的餐后血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）維持穩定水平，HbA1c并不隨著胰島素用量減少而下降，而且治療前后的空腹血糖沒有變化；意外的是，患者體內的CD3+T淋巴細胞和CD4+T淋巴細胞的數量均下降。

3. 胎盤來源MSCs

10例胰島素依賴性2型糖尿病患者（48-82歲），均有嚴重的心腎血管疾病并發癥接受胎盤來源的MSC治療，每月一次，連續3次，外周靜脈輸入(1.22–1.51)x 10*6/ kg；6個月后，患者體內的胰島素水平升高，提示胰島β細胞的功能得到一定程度的恢復，而且4例患者胰島素的使用量減半，所有患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）均顯著下降。

治療無效的臨床報道

1. 骨髓來源MSCs

一個多中心隨機安慰劑對照臨床試驗，2型糖尿病患者，口服降糖藥不能穩定血糖，而且使用胰島素不超過7天；患者單次靜脈注射異體骨髓MSCs，根據MSCs的細胞數不同分為3組，每組均為15例患者，0.3 x 10*6/kg組、1.0 x 10*6/kg組、2.0 x 10*6/kg組；12周內，2.0 x 10*6/kg組的患者糖化血紅蛋白（HbA1c）下降明顯，但是其他觀察指標沒有明顯的改變。這是一個高質量的臨床研究，但是從結果來看，即使給與高劑量MSCs（2.0 x 10*6/kg）治療，單次注射不能讓2型糖尿病患者明顯收益。

2. 臍帶來源MSCs

18例不伴隨并發癥的2型糖尿病患者（23-65歲），每2周一次，連續3次，給與（1-3） x 10*6/kg的臍帶MSCs外周靜脈注射；經過MSCs治療后，18例患者被分為有效組（8例）和無效組（10例）；在有效組中，空腹血糖和餐后血糖有明顯改善，但胰島素使用量略為下降，從0.96到0.78 IU/day/kg（P=0.085），糖化血紅蛋白（HbA1c）和C-肽沒有明顯變化，Treg細胞含量顯著升高，但其他淋巴細胞亞群沒有明顯變化。

–03–

MSCs與其他細胞聯合使用

印度的研究小組將11例1型糖尿病患者納入研究組：先在體外誘導異體脂肪來源的MSCs分泌胰島素，抽取患者骨髓進行造血干細胞培養8天后，通過手術，在腹部大網膜靜脈注射可分泌胰島素的MSCs和造血干細胞（HSC）；同時給與患者200cGY連續5天的放射，以預防細胞輸入引發的排異反應；觀察了12個月后，9例患者的胰島素使用量明顯下降，2例患者沒有明顯變化。

該研究小組隨后進行一個對照臨床試驗，相同的治療方案，只是研究比較自體干細胞和異體干細胞治療1型糖尿病的療效差異；結果發現自體干細胞治療的患者C-肽升高明顯，而其他的指標都沒有差異。

中國的一個研究小組開展相似但相對比較簡單點的研究方案，即臍帶MSCs（1.0 x 10*6/kg）聯合自體骨髓單個核細胞（BM-MNC，106.8 x 10*6/kg）胰腺動脈介入方法單次輸注治療1型糖尿病；1年后，21例患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）和胰島素使用量略為下降，分別為HbA1c從平均8.6%降到7.5%，胰島素的用量從0.9降到0.6 IU/day/kg。

–04–

文末小結

從目前的臨床研究的結果來看，“MSCs治療糖尿病”此論斷實屬不妥，因為暫時還沒有嚴格的臨床試驗證明MSCs可以代替常規降糖藥和胰島素。

但是，目前的研究都支持MSCs可以應用于糖尿病患者，尤其是2型糖尿病，在一定程度上能保護胰島β細胞的功能，提高機體對胰島素的敏感性。有意思的是，脂肪來源的MSCs在2型糖尿病大鼠輸注后24小時內通過促進肝糖原合成和抑制肝糖原生成而顯著降低血糖。

MSCs的使用是否能維持血糖的穩定性？MSCs的使用能否預防或治療并發癥？這些問題源于前期探索性臨床研究，需要在未來的臨床研究中解決。

另外，如果在文獻中并沒提及或證明所用的細胞為間充質干細胞，比如所用細胞為骨髓干細胞（單個核細胞，MNC），則不給予引用和討論，因為骨髓干細胞包含多種明顯異質的細胞群體，而且所含的MSCs數量很少。

注：原文于2017年8月29日發表于“間充質干細胞”，本次做了少許更新，期待著給大家帶來更多的了解和不同視角。

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