南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院史冬泉教授發(fā)現(xiàn)軟骨再生相關(guān)細(xì)胞新亞群用于揭示軟骨損傷修復(fù)新機(jī)制

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究關(guān)注于探索OA中軟骨退變的分子機(jī)制以尋找新的治療靶點(diǎn)。但是，關(guān)于OA過(guò)程中軟骨細(xì)胞潛在的再生相關(guān)機(jī)制卻鮮見(jiàn)報(bào)道。對(duì)于軟骨再生機(jī)制的認(rèn)知缺乏是導(dǎo)致軟骨再生困難的主要原因。而且，探索新的軟骨再生新機(jī)制并提出軟骨損傷修復(fù)的臨床治療方法也是目前亟待解決的問(wèn)題。近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院史冬泉教授團(tuán)隊(duì)成員在生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志《Theranostics》(2022 IF: 12.400)上發(fā)表論文“Microtubule stabilization
targeting regenerative chondrocyte cluster for cartilage regeneration”，報(bào)道了一個(gè)與軟骨再生相關(guān)的細(xì)胞新亞群，在損傷的軟骨組中該細(xì)胞亞群展現(xiàn)出更好的再生能力，干細(xì)胞潛能，并且與微管穩(wěn)定相關(guān)過(guò)程密切相關(guān)。該研究驗(yàn)證了微管穩(wěn)定促進(jìn)軟骨修復(fù)的生物作用，為軟骨再生提供新的機(jī)制理論，發(fā)現(xiàn)軟骨損傷修復(fù)的新策略。

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）過(guò)程中，軟骨細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷多種多樣的病理性事件，包括炎癥、機(jī)械刺激、氧化應(yīng)激和凋亡等，從而進(jìn)一步導(dǎo)致軟骨退變。軟骨組織也因?yàn)槿狈?xì)胞、血管、淋巴組織等原因?qū)е萝浌菗p傷修復(fù)困難。目前臨床上針對(duì)OA以及軟骨損傷仍然無(wú)法獲得令人滿(mǎn)意的治療效果。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究大多數(shù)集中于探索軟骨退變和軟骨細(xì)胞炎癥等病理機(jī)制，卻忽略了OA過(guò)程中組織自身的軟骨再生的病理生理機(jī)制。雖然軟骨組織僅含有軟骨細(xì)胞這一種單一的細(xì)胞類(lèi)型，但是在生理和病理情況下不同的軟骨細(xì)胞展現(xiàn)出不同的生物功能以及基因異質(zhì)性。因此，通過(guò)解析不同軟骨細(xì)胞亞群的特點(diǎn)和功能以挖掘軟骨細(xì)胞再生的機(jī)制是十分必要的。

在此項(xiàng)研究中，研究者對(duì)人全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的軟骨組織樣本進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，數(shù)據(jù)顯示在OA的損傷軟骨中炎癥相關(guān)軟骨細(xì)胞亞群明顯上升，而透明軟骨細(xì)胞亞群以及一個(gè)高表達(dá)CHI3L1基因的軟骨細(xì)胞亞群呈現(xiàn)出下降的趨勢(shì)。通過(guò)深入分析，CHI3L1+軟骨細(xì)胞亞群雖然在損傷軟骨中的細(xì)胞數(shù)目下降了，但是表現(xiàn)出更好的再生能力，較好的干細(xì)胞潛力以及應(yīng)對(duì)外界刺激的能力。這表明該細(xì)胞亞群在損傷軟骨里展現(xiàn)出了更好的再生潛能，因此，研究者將新發(fā)現(xiàn)的CHI3L1+軟骨細(xì)胞亞群進(jìn)一步命名為反應(yīng)性再生軟骨細(xì)胞亞群（Reactive
regeneration chondrocytes，ReRegC）。

挖掘反應(yīng)性再生軟骨細(xì)胞的潛在機(jī)制，對(duì)于探索新的軟骨再生機(jī)制有著重要意義。該研究基于單細(xì)胞測(cè)序深入分析，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性再生軟骨細(xì)胞與細(xì)胞骨架重塑，尤其是微管穩(wěn)定過(guò)程有著密切的關(guān)系。因此假設(shè)微管穩(wěn)定是軟骨再生重要的機(jī)制靶點(diǎn)。研究者使用了經(jīng)典的微管穩(wěn)定藥物多西他賽進(jìn)行了軟骨損傷修復(fù)的內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多西他賽介導(dǎo)的微管穩(wěn)定機(jī)制，有利透明樣軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成。微管穩(wěn)定在軟骨損傷模型中有效促進(jìn)了透明軟骨表型的維持以及軟骨再生修復(fù)。同時(shí)，微管穩(wěn)定促進(jìn)軟骨修復(fù)的機(jī)制主要是通過(guò)在軟骨細(xì)胞內(nèi)抑制YAP蛋白的活性，并進(jìn)一步激活TGF-β/SMAD3/SOX9信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。反應(yīng)性再生軟骨細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)為軟骨再生提供了新的認(rèn)識(shí)，微管穩(wěn)定的治療效果為軟骨損傷修復(fù)提供了新機(jī)制和治療新靶點(diǎn)。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院的史冬泉教授和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳曉教授為文章的共同通訊作者，相應(yīng)課題組成員李嘉威博士、范春梅博士、呂中陽(yáng)博士為文章的并列第一作者。

參考文獻(xiàn)：

Jiawei Li, Chunmei Fan, Zhongyang Lv, Ziying Sun, Jie Han, Maochun Wang,
Huiming Jiang, Kuoyang Sun, Guihua Tan, Hu Guo, Anlong Liu, Heng Sun, Xingquan
Xu, Rui Wu, Wenjin Yan, Qing Jiang, Shiro Ikegawa, Xiao Chen, Dongquan Shi.
Microtubule stabilization targeting regenerative chondrocyte cluster for
cartilage regeneration. Theranostics. 2023; 13(10):3480-3496.

原文鏈接：https://www.thno.org/v13p3480.htm