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人類神經系統中有成百上千種細胞，在遭受神經損傷比如脊髓損傷之后，多種細胞都會面臨死亡而且很難自我再生。如果按照“缺啥補啥”的思想去治療，可能是低效和不現實的。

干細胞就像一個魔法師，可以不斷地通過“分身”生成更多干細胞，還可以不斷地“變身”也就是變成不同類型的細胞。

正因此，干細胞療法有潛力修復多種被神經類疾病“殺死”的細胞。在十幾年的發展中，細胞療法也變得越來越有前景。

瑞典卡羅林斯卡醫學院助理教授李霄飛課題組主要研究神經系統的胚胎發育和傷后修復，致力于利用干細胞來治療神經損傷類疾病。

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圖 | 李霄飛（來源：李霄飛）

在近期一項研究中，他和同事發現當患者在接受治療時，很難控制干細胞這個“魔法師”。盡管干細胞可以變成多種細胞，但這往往不是人們想要的細胞。

因此，我們需要進一步地了解的是：在干細胞變成不同細胞的過程中，到底受到了哪些控制？

在微觀世界里，這個過程往往被不同基因加以控制。由于不同基因的出現，導致同一種干細胞會變成完全不同的細胞，這也正是干細胞“魔法師”變身的“秘訣”。

而李霄飛課題組非常想了解和掌握上述“秘訣”。只有這樣，才能更好地讓干細胞變成真正需要的細胞，從而對患者進行定向治療。

但是，位于人體神經系統中的干細胞變身能力，會在成年人身體里面大量地丟失。因此，為了獲得具備全部變身能力的神經干細胞，該團隊從人類胚胎發育入手，原因在于這是人類神經系統里的干細胞能夠變成任意一種神經細胞的唯一時期。

找到合適的研究對象之后，另一個問題在于面對這些寶貴的材料，到底如何才能最大限度地利用它們。

（來源：Nature Neuroscience）

在以往的技術中，通常需要成千上萬個甚至幾十萬個細胞混合一起，才能進行基因研究。然而，每一個細胞都是如此的不同，傳統方法往往要把所有細胞混到一起。這時，每一個細胞之間的差別也將變得無法分辨。

為此，他們通過利用幾款最新的方法，只需一次實驗就能對每一個細胞進行基因測序，借此可以獲得這些基因的空間分布特征，從而實現高分辨率的實驗結果。

研究中，針對干細胞的每一個變身階段，課題組均進行了探索，不僅發現了上百個細胞類型，干細胞的變身“秘訣”也被“揭開面紗”：即不同的基因會一步步地引導干細胞實施分身術。

另外，他們還把此次發現的“秘訣”，與小鼠神經系統的干細胞變身“秘訣”進行比對。

結果發現，盡管人類和小鼠有著高度相似性，但也存在關鍵性的差別。這也解釋了為何通過小鼠的研究成果，很難直接轉化為針對成年人類的治療方案。

同時，在人類神經系統的腫瘤中，也存在類似的干細胞“魔法師”，它可以變身為不同的腫瘤細胞，導致腫瘤經常復發以至于難以徹底治愈。

考慮到此，針對正常的干細胞變身過程、以及腫瘤里面的干細胞變身過程，李霄飛等人比對之后發現：一些腫瘤細胞擁有獨特的變身招數——即能產生特定的基因。

而通過對比得到的數據，可以為腫瘤藥物或癌癥療法的設計提供新靶點。因此，這項研究為神經系統的傷后修復、以及腫瘤研究都提供了新思路。

和其他細胞圖譜類研究不一樣的是，該團隊還進行了大量的生物學解讀和驗證。

據了解，通過利用人類干細胞，李霄飛課題組已對脊髓損傷類疾病進行了多年研究，目前已經非常接近臨床測試階段。

他說：“目前我們正在利用此次獲得的新知識，來對已有的干細胞療法進行調整和實驗探索，希望能在幾年內邁入干細胞治療與神經修復的新階段。另外，我們也正在針對神經系統腫瘤開展深入研究，希望可以提供新的腫瘤治療靶點和療法。”

（來源：Nature Neuroscience）

據介紹，本次課題來源于國際合作組織 Human Cell Atlas 分支機構 Human Developmental Cell Atlas 的一個核心項目。

在人類脊髓之中，細胞命運規范的時空調控，在很大程度上仍然是未知的。研究中，通過對單細胞和空間多組學數據進行綜合分析，研究人員使用 16 個產前人類樣本，在受試者受孕 5-12 周之后，創建了一個全面的脊髓發育細胞圖譜。

在此之后，神經前體細胞及其空間定位，被特定基因集進行時空調控的原理得以被揭示。

研究中，他們發現了與嚙齒動物相關的獨特事件，包括活躍神經干細胞的早期靜止、細胞分化的差異調控、以及基于細胞命運選擇的時空遺傳調控。

此外，通過整合本次圖譜以及兒童室管膜瘤的相關數據，他們確定了癌癥干細胞的特異性分子特征和譜系特異性基因。通過此，研究人員描述了人類脊髓發育的時空遺傳調控，并利用這些數據來研究相關的疾病。

其中，包含李霄飛課題組在內的五支實驗室，主要負責研究人類大腦、脊髓、心臟和肺的發育。

（來源：Nature Neuroscience）

李霄飛表示：“我作為脊髓課題的主要負責人之一，由于自身學術背景的方向原因（博士階段從事生物醫學類研究），一直想做一個以生物問題為導向，而不是數據為導向的細胞圖譜研究。”

因此，干細胞的應用與探索成為本次課題的重點。研究中，他們發現有幾個課題組也在開展類似工作。但是，由于李霄飛所在團隊的解讀角度和興趣點并不相同，因此這些看似競爭的成果，最終都變成了相輔相成、而非相互打壓的論文。

李霄飛說：“在論文的修回階段，雖然審稿人的態度整體不錯，但也有一位審稿人指出了初稿中的一些缺失，并且提出一些非常難以滿足的要求。因此我們的論文一開始是被 Nature Neuroscience 拒稿的。但是，針對三位審稿人提出的將近 50 個問題，我們不僅一一做出回答，還提供了比審稿人的要求多出幾倍的數據證明。”

整個論文修改耗時 6 個月，隨后他們針對投稿事宜進行申訴。申訴成功之后，課題組把論文再次發給上述三位審稿人，這一次論文被直接被接收了。

日前，相關論文以《分析人類脊髓發育中的時空基因表達及其對室管膜瘤起源的影響》（Profiling spatiotemporal gene expression of the developing human spinal cord and implications for ependymoma origin）為題發在?Nature Neuroscience?上[1]，李霄飛是共同一作兼共同通訊，瑞典卡羅林斯卡醫學院埃里克·桑斯特倫（Erik Sundstr?m）教授擔任共同通訊作者。

圖 | 相關論文（來源：Nature Neuroscience）

經此一役，也讓李霄飛收獲頗豐。他本身并不是生物信息學出身，三年前在課題立項之初，他即不會編程、也不會大數據分析，甚至連怎么打開測序結果的文檔都不會。

“想想當年真的好弱呀……一開始我打算依賴生信團隊來幫忙分析，也想過和生信的同事作為共同一作發表論文。但是，很快就發現大家都很忙，而且他們不一定了解我想要的，所以一開始課題的進展非常慢。”李霄飛說。

后來，他咬牙上了生物信息的專業課，也得到了一些大牛同事的指導。入門之后，分析工作也越來越順。

（來源：Nature Neuroscience）

目前，李霄飛正在繼續擴充細胞的圖譜，針對已經發現的關鍵信息，也已開展功能性驗證。更為重要的是，他和同事正在把這些新知識用于干細胞療法之中，期待通過人為調節干細胞或基因編輯等手段，為脊髓損傷病人提供更好的治療手段。

參考資料：

1.Li, X., Andrusivova, Z., Czarnewski, P.?et al.?Profiling spatiotemporal gene expression of the developing human spinal cord and implications for ependymoma origin.?Nat Neurosci?26, 891–901 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01312-9

https://staff.ki.se/people/xiaofei-li

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