世界首例！利用異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森，超10年長(zhǎng)期隨訪效果表現(xiàn)良好

治療帕金森，如今科學(xué)界又有了新的創(chuàng)舉！

以往的嘗試是利用自體或異體多能干細(xì)胞分化為腦特異性細(xì)胞后再移植給帕金森患者，而如今，科學(xué)家們利用異體來(lái)源的胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞直接衍生更多腦特異性細(xì)胞，來(lái)實(shí)現(xiàn)更有效的應(yīng)用。

這種新的嘗試在世界尚屬首次！如果能夠成功既省去了實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞制備時(shí)間，也為大規(guī)模規(guī)范化生產(chǎn)腦特異性細(xì)胞而更廣泛應(yīng)用于臨床帶來(lái)了機(jī)遇。

這項(xiàng)前瞻性、I/IIa期、劑量遞增、開(kāi)放標(biāo)記的研究（NCT01860794）共有15名70歲以下的帕金森患者入組實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行了為期10年的長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果顯示出了良好的療效，并沒(méi)有副作用、免疫排斥、炎癥和腫瘤形成。

△ 胎兒中腦前體細(xì)胞治療帕金森病的首份臨床報(bào)告

該項(xiàng)研究證明了人類胎兒中腦來(lái)源的多巴胺神經(jīng)元前體細(xì)胞是帕金森干細(xì)胞療法的良好候選，為帕金森的細(xì)胞療法開(kāi)啟了新的篇章，有望為帕金森患者帶來(lái)新的機(jī)遇。

胎兒來(lái)源的干細(xì)胞療法，

燃起帕金森病“新希望”

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種緩慢發(fā)生的選擇性中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元喪失和紋狀體DA含量明顯減少的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。

由于支配運(yùn)動(dòng)能力的神經(jīng)元缺失，導(dǎo)致了帕金森患者會(huì)出現(xiàn)各種運(yùn)動(dòng)功能障礙，震顫、動(dòng)作遲緩、肌肉僵持等是常見(jiàn)表征。

本著“缺啥補(bǔ)啥”的原則，臨床傳統(tǒng)治療重點(diǎn)以補(bǔ)充多巴胺受體激動(dòng)劑和增強(qiáng)劑等藥物為主，來(lái)延緩帕金森發(fā)展進(jìn)程。但隨著時(shí)間推移，藥物也會(huì)出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，逐漸失去療效甚至產(chǎn)生副作用，包括神經(jīng)癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙。

△ 臨床帕金森病的對(duì)癥治療

再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展為帕金森缺失的這些神經(jīng)元細(xì)胞帶來(lái)了希望，利用干細(xì)胞取代這些細(xì)胞成為了科學(xué)界研究的重點(diǎn)。

那么，現(xiàn)有的干細(xì)胞療法是如何運(yùn)作的呢？

神經(jīng)元不是一種自然更新的資源，他們需要通過(guò)外部手段補(bǔ)充，以下是該過(guò)程如何工作的簡(jiǎn)要概述：

這個(gè)“普遍”的方法，確實(shí)可以實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的療效，為帕金森患者帶來(lái)了曙光，但批量標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)卻很難實(shí)現(xiàn)，于是科學(xué)家們又有了新的嘗試。

韓國(guó)CHA大學(xué)本當(dāng)醫(yī)學(xué)中心(CBMC)神經(jīng)外科教授Kim Joo-pyung領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行的一項(xiàng)細(xì)胞替代療法，從胎兒中腦衍生的干細(xì)胞中制造多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞，然后將多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞移植到患者的大腦中。

他們給15名70歲以下的患者注射了三種不同劑量的細(xì)胞（4×10^6，12×10^6，40×10^6細(xì)胞），并進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨訪。

△ 移植前和移植后12個(gè)月時(shí)的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）FP-CIT評(píng)分

結(jié)果顯示，根據(jù)統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)，所有三個(gè)組中旋前-旋后和手/臂運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)顯著增強(qiáng)(P ，12個(gè)月時(shí)，低劑量組的運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)效果為11.6%，中劑量組為26%，高劑量組為40%。此外，沒(méi)有副作用，如出血、免疫排斥、炎癥和腫瘤形成。

根據(jù)研究結(jié)果，CHA大學(xué)大量生產(chǎn)多巴胺前體細(xì)胞并應(yīng)用于患者，證實(shí)了應(yīng)用胎兒干細(xì)胞治療帕金森的效果。

尤其是其中一名患有中期帕金森病的65歲婦女在2013年接受了當(dāng)時(shí)世界首例胎兒干細(xì)胞移植治療帕金森，現(xiàn)在能夠進(jìn)行日常活動(dòng)，整體運(yùn)動(dòng)功能改善，如正常使用公共交通工具等。

這是非常令人鼓舞的結(jié)果，通過(guò)PET-CT檢查確認(rèn)多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞移植的安全性和有效性，并在超過(guò)10年的長(zhǎng)期隨訪研究中觀察到抑制帕金森病進(jìn)展的良好效果，如果該療法能夠上市，將加速帕金森病干細(xì)胞療法的發(fā)展。

攻克帕金森病

干細(xì)胞成為破解難題的前沿探索

干細(xì)胞可以分化成各種類型的細(xì)胞，包括神經(jīng)元，這是一項(xiàng)重要的特性，因?yàn)榕两鹕∈怯纱竽X中黑色素神經(jīng)元的損失引起的，這也將帕金森病的唯一希望落到了干細(xì)胞身上。

其實(shí)，干細(xì)胞治療帕金森病的研究由來(lái)已久，早在1980年代開(kāi)始，科學(xué)家們就已經(jīng)在探索干細(xì)胞治療帕金森病的可能。近年來(lái)，許多研究人員已經(jīng)進(jìn)行了使用干細(xì)胞治療帕金森病的試驗(yàn)，并且取得了令人鼓舞的結(jié)果。

2017年8月，日本科學(xué)家于《Nature》期刊發(fā)表了研究證明多巴胺前體細(xì)胞能改善猴子帕金森病的癥狀。通過(guò)將健康人群和帕金森患者的iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，植到患有帕金森氏病的獼猴模型中。

結(jié)果顯示，iPS細(xì)胞植入發(fā)揮中腦多巴胺能神經(jīng)元作用，不僅恢復(fù)了病猴的各種運(yùn)動(dòng)功能，并在植入后兩年內(nèi)，沒(méi)有轉(zhuǎn)化成任何腫瘤。

△ 《Nature》期刊報(bào)道：人類多巴胺神經(jīng)元iPS細(xì)胞用于猴類模型

iPS細(xì)胞在猴子身上實(shí)驗(yàn)成功后，日本政府又批準(zhǔn)了研究人員進(jìn)行首個(gè)人體臨床試驗(yàn)。同年10月，研究人員將由iPS細(xì)胞培養(yǎng)的240萬(wàn)多巴胺前體細(xì)胞植入一名50歲的患者左腦。研究結(jié)果表示，患者狀況良好，并沒(méi)有太大的不良反應(yīng)。

△ 《Nature》期刊報(bào)道：首例干細(xì)胞移植治療帕金森人體實(shí)驗(yàn)啟動(dòng)

同樣的，2020年，發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《NEJM》的一篇文章也證實(shí)了移植iPSC衍生的中腦多巴胺能祖細(xì)胞能有效改善帕金森。

在研究中，一位已經(jīng)忍受帕金森10年的患者接受了2次細(xì)胞移植手術(shù)，時(shí)間間隔為6個(gè)月，分別植入了左半球和右半球殼核中，每次移植劑量為400萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，在移植2年后，這位患者的運(yùn)動(dòng)評(píng)估和生活質(zhì)量都得到了很大改善。

△ 顯示了指示的時(shí)間點(diǎn)在基底神經(jīng)節(jié)水平的軸向氟18-L-二羥基苯丙氨酸（18 F-DOPA）正電子發(fā)射斷層掃描圖像

當(dāng)然，在國(guó)內(nèi)的研究進(jìn)展中也有著不錯(cuò)的成績(jī)。

2018年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院陳志國(guó)教授和張愚教授團(tuán)隊(duì)，通過(guò)血液細(xì)胞重編程獲得人源誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞（iNSC），并通過(guò)小鼠模型驗(yàn)證了這一干細(xì)胞分化移植治療帕金森病的安全性和有效性，為帕金森病患者的自體細(xì)胞治療提供了臨床前基礎(chǔ)。

△ 陳志國(guó)教授團(tuán)隊(duì)在《Theranostics》上發(fā)表的論文

同年6月，中科院院士科研團(tuán)隊(duì)在猴模型中測(cè)試了人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性，展示了長(zhǎng)達(dá)2年的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，表明人胚胎干細(xì)胞分化的神經(jīng)細(xì)胞相對(duì)安全，且有明顯效果。為我國(guó)首項(xiàng)基于胚胎干細(xì)胞的I/II期帕金森治療臨床研究提供了臨床前數(shù)據(jù)支持。

△ 中科院院士科研團(tuán)隊(duì)在《stem cell reports》上發(fā)表的論文

確實(shí)，在帕金森病的治療中，利用干細(xì)胞可以重建失去的多巴胺神經(jīng)元，從而緩解病情。隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展也給醫(yī)學(xué)帶來(lái)了很多機(jī)會(huì)和前景，干細(xì)胞具有自我更新和分化為不同細(xì)胞類型的能力，因此可以被用于治療各種疾病，如心臟病、糖尿病、各種退行性疾病等。

然而，干細(xì)胞技術(shù)的臨床應(yīng)用還面臨著許多挑戰(zhàn)和困難，如干細(xì)胞來(lái)源、安全性和效果的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)等。因此，我們需要在技術(shù)上不斷創(chuàng)新和完善，同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)管和規(guī)范，確保干細(xì)胞技術(shù)的安全和有效性。

總的來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)重要方向，它有望為人類帶來(lái)更多益處和福祉，但也需要我們持續(xù)不斷地探索和改進(jìn)，以實(shí)現(xiàn)其更廣泛的臨床應(yīng)用。

參考資料：

[1]First Clinical Report on the Treatment of Parkinson’s Disease with Fetal Midbrain Precursor Cells.https://doi.org/10.1002/mds.29316

[2]https://www.nature.com/articles/nature23664

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-018-07407-9

[4]https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2018.05.010