盤點 | CAR-T細(xì)胞治療實體瘤這些有希望的靶點

如果CAR-T只能在血液瘤的圈子里面打轉(zhuǎn)，那么無論未來能否支撐得起120萬的費用，至少支撐不了太多的產(chǎn)品和公司。

所以近年來很多企業(yè)和科研機構(gòu)開始了大量針對實體腫瘤的CAR-T細(xì)胞臨床試驗。

CAR-T細(xì)胞的平臺技術(shù)很成熟，核心差別來自找到實體瘤獨有的靶點。

在一些實體瘤中常見的CAR-T細(xì)胞靶點中，已經(jīng)有很多富有臨床前景的臨床試驗結(jié)果公布。接下來我們就來共同關(guān)注：

在I/II期臨床研究中證實了令人鼓舞的結(jié)果(NCT00902044)，研究使用?(HER2)-CAR-T細(xì)胞治療19例HER2陽性肉瘤患者(16例骨肉瘤、1例原始神經(jīng)外胚層瘤、1例尤文肉瘤和1例原纖維母細(xì)胞性小圓細(xì)胞瘤）。

在本研究中，在17名可評估的患者中，4名患者經(jīng)歷了3至14個月的穩(wěn)定期，其中3名患者未接受額外治療并切除了腫瘤，1名患者顯示≥90%的腫瘤壞死。19名輸注患者的中位總生存期為10.3個月(從5.1個月到29.1個月)。

值得關(guān)注的是，在CAR-T細(xì)胞的高劑量治療后沒有觀察到不良事件，除了一名患者出現(xiàn)高燒。

此外，一期研究(NCT01109095)對17名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進行HER2特異性CAR-T細(xì)胞治療，報告了對CAR-T細(xì)胞給藥劑量的極大耐受性，8名患者在治療后和診斷后的中位總生存期(OS)為11.1個月和24.5個月。此外，3名患者在最后一次隨訪時沒有疾病進展。

一期臨床試驗(NCT01935843)在11名胰腺癌(PCs)和晚期膽道癌(BTCs)患者中觀察到的中位OS為4.8個月(范圍為1.5-8.3個月)，毒性作用小且可逆。

一期臨床試驗(NCT03500991)在一組患有難治性或復(fù)發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤(包括彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤)的年輕人和兒童中進行，反復(fù)局部給予HER2 CAR- T細(xì)胞可誘導(dǎo)腦脊液中趨化因子(如C-C基序趨化因子配體2 (CCL2)和C-X-C基序趨化因子配體10 (CXCL10 ))的分泌增加，而沒有CAR- T細(xì)胞劑量相關(guān)的毒性。

IL-13Rα2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，但在正常腦細(xì)胞中很少表達(dá)，這使其成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥CAR-T細(xì)胞治療的靶點。

在布朗等的研究中(NCT02208362)，使用IL-13Rα2-CAR-T細(xì)胞的多劑量治療在一名患有播散性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者中誘導(dǎo)了近8個月的完全腫瘤消退。

另一項臨床試驗(NCT00730613)使用抗IL-13Rα2-CAR-T細(xì)胞治療3例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM患者。所有復(fù)發(fā)患者的治療耐受性良好，腦部炎癥得到控制。在一名患者中觀察只短期緩解，可能是由于復(fù)發(fā)腫瘤上的IL-13Rα2抗原丟失。

在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，二碘神經(jīng)節(jié)苷脂(GD2)高度表達(dá)，被認(rèn)為是GBM中CAR-T細(xì)胞的另一個有意義靶點。

最近，Majzner等人報告了首次人體I期臨床試驗的結(jié)果(NCT04196413)用GD2 CAR-T細(xì)胞治療的4例H3K27M突變的彌漫內(nèi)生型膠質(zhì)瘤和脊髓彌漫中線膠質(zhì)瘤患者。四分之三的患者表現(xiàn)出與血漿和腦脊液中高水平的促炎細(xì)胞因子相關(guān)的臨床和影像學(xué)改善，且沒有靶上/腫瘤外“OTOT”毒性。

此外，I期臨床試驗(NCT00085930)評估GD2 CAR-T細(xì)胞對11名神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的作用，顯示3名患者完全緩解。

GD2也在I期試驗(ACTRN12613000198729)中針對接受CAR-T細(xì)胞療法治療的GD2陽性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。這項研究的數(shù)據(jù)顯示，給予CAR-T細(xì)胞后，淋巴細(xì)胞活化基因3 (LAG-3)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)表達(dá)上調(diào)。

因此，聯(lián)合CAR-T細(xì)胞和PD-1免疫檢查點阻斷可以增強CAR-T細(xì)胞治療的效果。

ROR1是CAR-T細(xì)胞治療的候選靶標(biāo)，因為它在許多淋巴和上皮惡性腫瘤的表面上表達(dá)，并在腫瘤細(xì)胞存活中具有推定的作用。

第一階段試驗(NCT02706392)檢測了靶向肺癌和乳腺癌中表達(dá)的跨膜酪氨酸激酶受體(ROR1)的CAR-T細(xì)胞的有效性和安全性。在這項研究中，5名肺癌和乳腺癌患者中有4名經(jīng)歷了混合反應(yīng)，在一些轉(zhuǎn)移部位具有較低的腫瘤負(fù)荷。

表皮生長因子受體(EGFR)在實體瘤的發(fā)展和進展中起著重要作用，并且已經(jīng)成為不同類型的癌癥如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃食管癌和結(jié)腸直腸癌的重要治療靶點。此外，已經(jīng)對靶向EGFR的CAR-T細(xì)胞進行了許多臨床試驗，用于治療EGFR陽性實體瘤。

一期臨床試驗(NCT01869166)對11例EGFR+難治性/復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者進行的EGFR CAR-T細(xì)胞治療顯示，2例患者獲得部分緩解，5例患者病情穩(wěn)定2至8個月，無嚴(yán)重毒性。

此外，在I期臨床試驗中，10名患有復(fù)發(fā)性EGFRvIII+膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的患者用EGFRvIII工程化CAR-T細(xì)胞(NCT02209376) 。該研究的結(jié)果顯示CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤作用，所有患者的中位OS約為8個月。

CAR-T細(xì)胞靶向用于GBM治療的其他抗原是肝配蛋白A型受體2 (EphA2)(NCT02575261)，以及粘蛋白1 (MUC1)(NCT02839954, NCT02617134)。

此外，在I期臨床試驗中(NCT03182816)，通過非病毒piggyBac轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)工程EGFR-CAR T細(xì)胞療法靶向EGFR治療9例非小細(xì)胞肺癌患者。在這項研究中，1名患者的持續(xù)反應(yīng)超過13個月，6名患者病情穩(wěn)定，2名患者病情惡化。中位無進展生存期為7.13個月，中位總生存期為15.63個月。

本研究表明，非病毒piggyBac轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)工程EGFR-CAR T細(xì)胞療法在治療EGFR陽性晚期復(fù)發(fā)/難治性非小細(xì)胞肺癌患者中是可行和安全的。

已知高水平的癌胚抗原(CEA)與不良的癌癥預(yù)后有關(guān)。由于這個原因，CEA已經(jīng)成為肺部治療的目標(biāo)，乳腺癌、胰腺癌和胃癌等被認(rèn)為是結(jié)直腸癌(CRC)最有希望的靶點之一。

CAR-T細(xì)胞療法的I期劑量遞增試驗(NCT02349724)靶向轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌CRC中表達(dá)的CEA報道，10名患者中有7名呈現(xiàn)長達(dá)30周的穩(wěn)定疾病，2名患者經(jīng)歷了腫瘤縮小而沒有不良事件。

Katz等人對6例肝轉(zhuǎn)移瘤患者進行了動脈內(nèi)抗CEA CAR-T細(xì)胞治療聯(lián)合內(nèi)照射治療的效果試驗。該Ib期臨床試驗的數(shù)據(jù)(NCT02416466)表現(xiàn)出對CAR-T細(xì)胞治療的耐受反應(yīng)，未觀察到4級或5級毒性，且未出現(xiàn)嚴(yán)重CRS或神經(jīng)毒性。此外，中位生存期為8個月。

抗CEA CAR-T細(xì)胞療法在一名繼發(fā)于IV期胰腺癌的肝轉(zhuǎn)移患者中顯示出顯著的有益效果，該患者通過壓力使能藥物遞送在實體瘤部位接受了局部輸注的CEA CAR-T細(xì)胞(PEDD)。在這個臨床試驗中(NCT02850536)，抗CEA CAR-T細(xì)胞在肝臟內(nèi)誘導(dǎo)了完全的代謝反應(yīng)，該反應(yīng)持久并持續(xù)13個月，沒有3級以上的嚴(yán)重不良事件，突出了CAR-T細(xì)胞療法與PEDD技術(shù)相結(jié)合的重要性。

針對間皮素的幾項CAR-T細(xì)胞臨床試驗+(MSLN)卵巢癌(OC)已進行。

在I/II期臨床研究中(NCT03615313)，用MSLN-CAR-T細(xì)胞和PD-1阻斷劑聯(lián)合血管生成抑制劑拉帕替尼治療復(fù)發(fā)上皮卵巢癌患者，有趣的是，該患者獲得了部分緩解，存活超過17個月，只出現(xiàn)了輕微的副作用，如1級高血壓和疲勞。

靶向MSLN的CAR-T細(xì)胞被給予參與I期臨床試驗的患有胰腺導(dǎo)管腺癌、惡性胸膜間皮瘤和復(fù)發(fā)上皮卵巢癌的患者(NCT02159716)。該研究表明，15名患者中有超過11名患者的治療后疾病穩(wěn)定，這是本研究中報告的最佳總體反應(yīng)。

在另一項研究中，靜脈注射分泌白細(xì)胞介素7 (IL-7)和趨化因子(C-C基序)配體-19 (CCL19)-MSLN的CAR-T細(xì)胞(NCT03198546)的晚期胰腺癌患者中，在治療后240天誘導(dǎo)腫瘤完全消退，未觀察到嚴(yán)重的不良事件。

CD133被廣泛用作鑒定CRC干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞的標(biāo)記物，它還可用于預(yù)測CRC中的腫瘤進展、患者存活率和化放療抗性，并且是包括肝細(xì)胞癌(HCC)在內(nèi)的各種腫瘤類型中癌癥干細(xì)胞(CSCs)的最充分表征的標(biāo)記之一。

在I/II期臨床試驗中(NCT02541370)，將CD133 CAR-T細(xì)胞給予21名晚期肝細(xì)胞癌患者。該研究證明了抗腫瘤功效和低治療相關(guān)毒性。在21名可評估的患者中，1名有部分反應(yīng)，14名在2至16.3個月內(nèi)病情穩(wěn)定，6名在CAR-T細(xì)胞給藥后病情惡化，只有4名患者出現(xiàn)3級高膽紅素血癥，2名患者出現(xiàn)3級貧血，無其他嚴(yán)重不良事件。

Claudin18.2是緊密連接蛋白18的一種胃特異性亞型，在70%的原發(fā)性胃腺癌及其轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)，它被認(rèn)為是治療這些惡性腫瘤的潛在靶點。

CT041是一種抗CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，已獲得美國FDA的研究新藥(IND)許可，可用于表達(dá)CLDN18.2的胃、胰腺和胃食管結(jié)合部腺癌患者。

IND許可的一期(NCT03874897)的研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者中，Claudin18.2 CAR-T細(xì)胞導(dǎo)致總反應(yīng)率和疾病控制率分別為57.1%和75.0%，并且6個月總生存率為81.2%。未報告嚴(yán)重不良事件。

糖蛋白粘蛋白1 (MUC1)是一種跨膜蛋白，屬于粘蛋白家族。

這種分子與轉(zhuǎn)移和腫瘤進展有關(guān)，特別是在胃癌中。

一項開放性劑量遞增I期研究(NCT05239143)最近被激活來研究P-MUC1C-ALLO1在晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤受試者中的治療效果。MUC1C-ALLO1是一種同種異體CAR-T細(xì)胞療法，旨在靶向表達(dá)粘蛋白1細(xì)胞表面相關(guān)C末端抗原的癌細(xì)胞。該研究的結(jié)果顯示了低劑量CAR-T細(xì)胞的早期療效，其中一名患者(HR+，Her2-乳腺癌)有部分反應(yīng)。未觀察到P-MUC1C-ALLO1相關(guān)毒性。

雖然CAR-T細(xì)胞療法顯示了令人鼓舞的臨床結(jié)果，但通過對CAR-T治療實體瘤的療效進行的薈萃分析顯示，綜合緩解率僅為9% 。

事實上，各種因素阻礙了CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的功效，包括缺乏腫瘤特異性抗原(TSAs)和抗原異質(zhì)性。此外，CAR-T細(xì)胞在腫瘤部位的運輸和浸潤和免疫抑制腫瘤微環(huán)境是主要的限制因素，顯著阻礙了CAR-T細(xì)胞的功能和持久性。

由于這些挑戰(zhàn)，改善實體瘤CAR-T細(xì)胞治療的設(shè)計值得在未來特別考慮。

參考資料：

Maalej KM, Merhi M, Inchakalody VP, et al. CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances. Mol Cancer. 2023;22(1):20. Published 2023 Jan 30. doi:10.1186/s12943-023-01723-z?