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2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法）突破性療法認定，用于治療在接受化療后復發、轉移性或持久性宮頸癌患者，這標志著TIL療法即將在癌癥治療中大放異彩。

2022年2月28日，隨著南京傳奇生物的西達基奧侖賽（cilta-cel）獲得美國FDA批準上市，用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤成人患者，FDA已經批準六款CAR-T產品治療血液腫瘤。但是在實體瘤，雖然已經進行了數百項臨床試驗， CAR-T治療并未獲得實質性進展。人們重新將視線轉回到TILs，這項比CAR-T還要早兩年進入臨床的過繼細胞免疫療法。

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TILs治療臨床結果

1986年，美國國家癌癥研究所的外科主任?Steven A. Rosenberg?開始在小鼠模型中使用腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltratinglymphocytes, TILs）治療實體瘤，結果發表在Science。兩年后，Rosenberg開始使用TILs治療黑色素瘤，60%患者產生了Objective regression，結果發表于《NEJM（新英格蘭醫學雜志）》。

對現有文獻進行總結，TILs進行的實體瘤細胞治療臨床結果如下，反應率達 35-64%（表1），顯著高于實體瘤CAR-T的 0-40%（表2）。

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Current Opinion in Pharmacology 2021,59:70–84

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TILs和CAR-T的區別

CAR-T細胞，通過CAR上的ScFv識別腫瘤細胞表面一個或者兩個腫瘤抗原，且無法針對胞內腫瘤抗原。因此，當腫瘤細胞發生抗原丟失或者不表達特定腫瘤抗原時，CAR-T細胞就無法發揮作用。對于不表達于細胞表面的抗原，無法設計CAR-T進行治療。

TILs則不同，它可以識別各類腫瘤抗原（包括胞內和胞外抗原），突破了腫瘤細胞識別的瓶頸。此外，脫靶效應很少發生，臨床耐受性更好。

細胞療法：TILs 細胞治療行業概況

TILs和CAR-T的差異（Front. Immunol. 12:690499.）

當然，也面臨一些問題。比如，2022年2月StevenA. Rosenberg在?Science?發表的文章，闡明：TILs中大多數可能是識別病毒而非腫瘤的淋巴細胞，只有少部分是腫瘤反應性的，且其中多數腫瘤反應性TILs是功能障礙的。因而，如何分選到合適的NeoAg TILs是需要解決的核心問題。另外大劑量IL-2的使用，其免疫相關毒性也需要關注。

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TILs細胞治療流程

Front.Immunol. 12:690499.?

在麻醉情況下，從患者身上切除腫瘤。
腫瘤進而切成小塊或酶消化獲得單細胞懸液。
腫瘤碎塊在高劑量的IL-2（6000IU/mL）中單獨生長。在IL-2的刺激下，細胞毒性淋巴細胞在的2-3周內過度生長并獲得殺死腫瘤細胞的能力。
通過將IL-2激活淋巴細胞和腫瘤細胞共培養，來檢測純淋巴細胞的細胞毒性。
輻照的feeder lymphocytes在anti-CD3抗體和IL-2（（3000IU/mL）的培養基中，可以迅速擴增。使用這種方法，羅森伯格和同事在大約5-6周內收獲了大約1X10*11個淋巴細胞，用于輸注到患者體內。
細胞回輸之前，先使用60mg/kg環磷酰胺2天和25mg/m2氟達拉濱5天進行淋巴細胞清除。
患者輸注入TILs細胞及大劑量IL-2。

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TILs細胞治療行業概況

目前，全球已有多家企業布局TIL療法市場，如Iovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、Instil Bio、卡替醫療、君賽生物、西比曼生物、沙礫生物、勁風生物、原啟生物等。

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lovance Biotherapeutis

公司簡介：

Iovance Biotherapeutics是TILs細胞療法領域的領頭羊。2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法）突破性療法認定，用于治療在接受化療后復發、轉移性或持久性宮頸癌患者。LN-144獲得RMAT認定，并且遞交了BLA.

IovanceTILs治療流程

Iovance公司管線

細胞療法：TILs 細胞治療行業概況

公司網址：https://www.iovance.com/

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???Intima Bioscience?

公司簡介：

2015年7約獲得120萬美金天使輪融資，2017年獲得4980萬美金B輪融資，在美國紐約和英國劍橋設有研發中心，開發第三代新抗原富集的基因工程（CRISPR編輯免疫檢查點）改造的腫瘤浸潤淋巴細胞。IntimaBioscience

目前有一個項目在臨床階段

NCT04426669 A clinical trialto assess the safety and efficacy of genetically-engineered,neoantigen-specific Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) in which the intracellularimmune Checkpoint CISH has been inhibited using CRISPR gene editing for thetreatment of Gastro-Intestinal Cancer.

公司網址：https://www.intimabioscience.com/

?3?

???InstilBio?

公司簡介：

InstilBio公司，2018年8月成立，是一家臨床階段的細胞治療公司，在加州洛杉磯和英國曼徹斯特擁有研究和細胞治療制造工廠，在德克薩斯州達拉斯設有辦事處。

ITIL-168治療晚期黑色素瘤在臨床2期， (DELTA-1研究， NCT05050006)。

使用共刺激抗原受體工程化TILs（Co-StimulatoryAntigen Receptor, CoStAR）治療腫瘤。目前在IND階段。

公司網址：https://ir.instilbio.com/

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???Grit Biotechnology（沙礫生物）??

公司簡介：

沙礫生物是一家專注于細胞藥物的研發和應用的創新型醫藥公司。沙礫生物成立于2019年，是一家聚焦世界尖端生物科技，專注于實體瘤免疫治療藥物開發的高科技創新型企業。科學團隊具有豐富的細胞藥物產業經驗，致力于為癌癥病患開發優效、可及的細胞藥物。公司核心在研藥物是基于患者自身免疫細胞開發的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，該療法依托TIL對實體腫瘤優異的浸潤能力、特異性識別能力等優勢，有望解決黑色素瘤、宮頸癌、非小細胞肺癌等實體瘤病患的未滿足臨床需求。

技術平臺?

細胞療法：TILs 細胞治療行業概況

臨床管線

細胞療法：TILs 細胞治療行業概況

公司網址：https://www.grit-bio.com/

參考文獻：

1.STEVEN A. ROSENBERG, et al， A New Approach to theAdoptive Immunotherapy of Cancer with Tumor-Infiltrating Lymphocytes, Science .1986 Sep 19;233(4770):1318-21.

2.Rosenberg, S. A., Packard, B.S., Aebersold, P. M., Solomon, D., Topalian, S. L., Toy, S. T., … White, D. E.(1988). Use of tumorinfiltrating lymphocytes and interleukin-2 in theimmunotherapy of patients with metastatic melanoma. The New England Journal ofMedicine, 319(25), 1676–1680.?https://doi.org/10.1056/NEJM198812223192527

3.?Victor Moreno et al, Adoptivecell therapy for solid tumors: Chimeric antigen receptor T cells and beyond，Current Opinion inPharmacology 2021, 59:70–84

4.Kumar A, Watkins R and VilgelmAE (2021) Cell Therapy With TILs: Training and Taming T Cells to Fight Cancer.Front. Immunol. 12:690499.

5.Frank J Lowery et al ，Molecular signatures ofantitumor neoantigen-reactive T cells from metastatic human cancers，Science . 2022 Feb 3;eabl5447.