阿爾茨海默病：從發病機制到間充質干細胞治療

阿爾茨海默病 (AD) 是全球最普遍的神經退行性疾病。

隨著人口老齡化趨勢的加劇，AD的估計人數不斷攀升，給社會造成巨大的醫療、社會、家庭和經濟負擔。

目前，沒有藥物可以治愈這種疾病或減緩其進展。迫切需要提高我們對 AD 發病機制的理解，并開發新的治療方法來對抗它。

阿爾茨海默病的發病機制

已經針對 AD 發病機制提出了不同的理論。在 20 世紀 90 年代，淀粉樣蛋白級聯假說是主導理論，它聲稱淀粉樣蛋白 β 是 AD 的致病因子并啟動所有其他 AD 發病機制。

然而，有幾個證據不同意這一假設：(i) 在許多健康老年人的死后大腦中發現了重的淀粉樣蛋白 β 負載，而沒有造成任何認知障礙；(ii) 淀粉樣蛋白 β 負荷與認知能力下降沒有很好的相關性，相反，Tau 水平更相關; (iii) 盡管患者的淀粉樣蛋白負荷明顯下降，但抗 Aβ 治療在臨床試驗中無效。后來，病理性Tau理論開始流行起來。事實上，過度磷酸化的 Tau 蛋白與認知能力下降的相關性更好。

越來越多的數據表明，Tau 病理學出現在 β 淀粉樣斑塊形成之前大約十年。然而，抗 Tau 治療在臨床試驗中同樣無效。

1987 年，科學家McGeer 等人的一項開創性研究。他們報告了淀粉樣斑塊附近激活的小膠質細胞。為了進一步支持他們的發現，大型隊列研究表明，與正常人相比，長期使用 NSAIDs 治療 RA（類風濕性關節炎）的人的發病率顯著降低。

之后，許多研究都集中在 AD 的炎癥上，然而，到目前為止，所有使用 NSAIDs 的 AD 臨床試驗都被證明是無效的。

據報道，成人神經源性區域成神經細胞的早期減少與 AD 認知障礙的程度相關。受損的神經發生發生在淀粉樣蛋白 β 積累之前，遠早于 AD 臨床表現。

從那時起，人們對研究成人海馬神經發生在 AD 發病機制中的作用重新產生了興趣。

值得注意的是，上述理論都不能單獨解釋 AD 的發病機制。

AD的發病機制極為復雜，遺傳因素、環境因素、神經炎癥、致病蛋白增殖、神經發生受損、線粒體功能障礙、ROS積累、自噬受損等多種因素都可能參與這一過程。

許多這些因素相互關聯并形成惡性循環，從而促進神經元的損傷。神經炎癥可能在 AD 的發病機制中起著核心作用。

阿爾茨海默病的全身炎癥

影響阿爾茨海默病持續進展的因素

阿爾茨海默病在臨床表現之前有一個極長的潛伏期（10-20 年）。AD要緩慢進展，三個因素起著重要作用：宿主的衰老狀態、慢性全身炎癥和小膠質細胞功能障礙。

肌體衰老

多項研究表明，衰老不僅是AD的一個極其重要的危險因素，而且在AD的進展中起著重要作用。

研究表明，與老年小鼠相比，腦內注射 β 淀粉樣蛋白在年輕小鼠中誘發 AD 的可能性較小。

在衰老的大腦中，衰老細胞的增殖能力下降，而基本代謝水平保持不變，這種現象被稱為“衰老”。

這種衰老會影響成年神經原性區域中的神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞以及神經干細胞。

但最重要的是，衰老會影響我們的整個免疫系統。炎癥和免疫衰老是生物衰老的兩個標志。這意味著在老年大腦中，小膠質細胞已經準備好形成促炎表型

慢性全身炎癥

AD 患者并存慢性全身炎癥是很常見的。重要的是，慢性全身性炎癥通常與炎癥協同作用。

例如，在牙周病中，牙周細菌（尤其是革蘭氏陰性，牙周袋生物膜中含有 LPS 的細菌）可以局部產生促炎細胞因子，這些細胞因子通過缺陷 BBB 進入中樞神經系統，在那里它們與已經啟動的小膠質細胞相遇向促炎表型。

這種額外的炎癥觸發因素可以加強小膠質細胞反應并加劇現有的炎癥。

科學家Fielder 等人報道了使用基因增強 NF-κB 活性 (nfκb1–/–) 的小鼠模型，以低度慢性炎癥和過早衰老為特征，研究慢性炎癥對認知能力下降的影響。

重要的是，使用非甾體抗炎藥 (NASID) 布洛芬治療可減少神經炎癥和衰老細胞負擔，從而顯著改善認知功能。這些數據提供的證據表明，慢性炎癥是衰老過程中觀察到的認知能力下降的一個致病因素。

慢性炎癥狀態可直接影響認知功能。研究表明，AD 患者在慢性炎癥狀態下往往會更快惡化。

阿爾茨海默病的間充質干細胞療法

目前，兩種類型的藥物通常用于治療阿爾茨海默病。一類是抗膽堿酯酶類藥物，包括加蘭他敏、多奈哌齊；另一種是興奮性谷氨酰胺酸NMDA受體拮抗劑，如美金剛。

這些藥物僅用于對癥治療。到目前為止，還沒有可以阻止或逆轉疾病進程的疾病緩解療法 (DMT)。

DMT 的臨床試驗是艱巨的。大多數DMTs臨床試驗針對的是淀粉樣蛋白和Tau這兩個經典的病理標志，然而這些試驗均以失敗告終。

近日，美國FDA加速批準Biogen的Aduhelm（aducanumab，一種淀粉樣蛋白抗體）用于治療AD。但是，這種做法引起了很多爭議，因為在3期臨床試驗中，其效果是有爭議的。

間充質干細胞治療阿爾茨海默病的作用機制

針對 AD 中的 MSCs 治療提出了不同的機制。MSCs治療的主要作用機制一直被認為是“細胞替代”。但越來越多的證據表明，移植的 MSCs 只能在宿主體內存活非常有限的時間。靜脈注射的 MSCs 大多被困在肺和脾臟中。

目前普遍認為移植的MSCs主要通過旁分泌作用發揮作用。

研究發現，間充質干細胞通過旁分泌作用分泌大量神經營養因子和血管生成因子，尤其是神經膠質細胞衍生的神經營養因子 (GDNF)、血管內皮生長因子 (VEGF)、腦源性神經營養因子 (BDNF) 和胰島素生長因子（IGF）等。

這些神經營養因子和血管生成因子可以潛在地改善病變區域存活神經元的微環境，促進神經元再生和修復。

最近研究報道了從體外暴露的 MSC 中收集的分泌蛋白組的鼻內給藥AD 小鼠腦勻漿 (MSCCS) 誘導持久性記憶恢復，淀粉樣斑塊負荷和 APP/PS1 AD 小鼠模型中的反應性神經膠質增生顯著減少。

研究還發現皮質和海馬體中的神經元密度更高，與海馬體收縮減少和壽命更長相關，這表明與載體處理的 APP/PS1 小鼠相比，MSC-CS 處理的小鼠條件更健康。

這表明在 AD 中與 MSCs 移植相關的積極作用，例如改善記憶、加速淀粉樣斑塊清除、減輕神經炎癥和刺激內源性神經發生都可以使用 MSCs 衍生的分泌蛋白組來模擬，這有力地表明 MSCs 的旁分泌作用發揮重要作用在 MSCs 移植研究中的作用。

總之，在不久的將來，以干細胞為基礎的新技術及相關產品的開發將徹底改變這一領域。例如，干細胞基因工程可以賦予它們更強的神經營養作用和更強的免疫調節作用。生物支架等新材料、納米級微泡及其修飾技術的開發?將使干細胞在中樞神經系統中更有針對性地遞送和更長時間的存活。同時，更精心設計的 AD 臨床試驗針對更多處于疾病早期或前驅期的患者，可能會在不久的將來帶來更好的結果。

參考文獻：

Kuang, H., Tan, C. Y., Tian, H. Z., Liu, L. H., Yang, M. W., Hong, F. F., et al. (2020). Exploring the bi-directional relationship between autophagy and Alzheimer’s disease.?CNS Neurosci. Ther.?26, 155–166. doi: 10.1111/cns.13216

Moreno-Jimenez, E. P., Terreros-Roncal, J., Flor-Garcia, M., Rabano, A., and Llorens-Martin, M. (2021). Evidences for Adult Hippocampal Neurogenesis in Humans.?J. Neurosci.?41, 2541–2553. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0675-20.2020