估計有 1000 萬人患有世界上最常見的神經退行性疾病帕金森病 (PD)。這種疾病是由產生化學多巴胺的腦細胞丟失引起的，多巴胺是一種有助于運動的神經遞質。在 50% 到 80% 的這些多巴胺產生細胞死亡后，一個人的帕金森病癥狀就會變得明顯。
PD 是一種進行性疾病，典型的發病年齡在60 歲左右，男性患 PD 的風險比女性高 50%。
該疾病包括 4 個主要癥狀：震顫、運動緩慢、姿勢平衡受損和肌肉僵硬。隨著 PD 的進展，可能會出現抑郁和癡呆等認知和精神癥狀。
不存在針對 PD 的特定診斷測試。診斷是神經系統和身體檢查的結果，以及對癥狀的評估。有多種針對 PD 癥狀的藥物和手術選擇。
目前的治療
最后，一些對藥物反應不再良好的晚期疾病患者可以選擇手術。放置向大腦特定區域發送電脈沖的深部腦刺激器 (DBS) 可以幫助減輕此類患者的癥狀。DBS 已成為一種越來越普遍的治療方法，用于幫助患有晚期運動癥狀的患者。然而，該過程存在一些風險：包括手術相關、感染和硬件故障。
PD 的新興策略：GCT
基因療法
1. 恢復大腦中的神經細胞活動
大腦中產生的多巴胺減少或耗盡會導致基底神經節細胞過度活躍。這種多動癥會導致與 PD 相關的運動相關癥，一種基因療法通過將谷氨酸脫羧酶 (GAD) 基因遞送至底丘腦核來減輕這一過程。
該基因編碼的蛋白質可將谷氨酸（一種興奮性遞質）轉化為γ-氨基丁酸 (GABA)（大腦中的主要抑制性遞質）。GABA 的增加可能有助于使 PD 大腦的運動回路正常化，減少多巴胺耗竭引起的多動癥。
這種策略的一個例子是 AAV-GAD，這是一種由 MeiraGTx Holdings plc 開發的處于二期臨床試驗中的研究基因治療產品（表）。
目前正在研究使用腺相關病毒 (AAV) 載體將其作為一次性治療注入大腦。該療法的目標是通過調節丘腦底核活動來改善 PD 的運動特征，而不影響可能導致現有療法并發癥的大腦其他區域。
| 帕金森病治療管道中基因和細胞療法 | |||
| 姓名 | 開發商 | 治療類型 | 地位 |
|---|---|---|---|
| AAV-GAD | MeiraGTx 控股公司 | 基因治療 | 2期臨床試驗 |
| GDNF基因治療 | Asklepios BioPharmaceutical (AskBio)，拜耳公司的子公司 | 基因治療 | 1b期臨床試驗 |
| PR001 | 禮來、龍沙集團和 Regenxbio Inc | 基因治療 | 1/2期臨床試驗 |
| BRT-DA01 | 拜耳子公司 BlueRock Therapeutics LP | 細胞療法 | 1期臨床試驗 |
| AAV-GAD，編碼谷氨酸脫羧酶的腺相關病毒。 | |||
2. 在大腦中合成多巴胺
當產生多巴胺的腦細胞開始死亡時，就會出現 PD 的癥狀和疾病進展。另一組基因療法的目標是恢復大腦的多巴胺供應。
這些療法通過刺激通常不受 PD 影響的細胞產生多巴胺或通過增加細胞產生將左旋多巴轉化為多巴胺的酶來增加神經遞質的天然產生。
解決多巴胺產生的一種策略是通過增加芳香族 L-氨基酸脫羧酶 (AADC) 的水平來恢復對外源性左旋多巴治療的敏感性，AADC 是一種參與左旋多巴向多巴胺轉化的最后階段的酶。
PD 大腦中低水平的 AADC 可能與長期左旋多巴治療的療效喪失有關。恢復 AADC 活性允許合成多巴胺以響應外源性左旋多巴，從而導致更有效的治療。
另一種方法是“三酶”策略。合成多巴胺需要三種酶：酪氨酸羥化酶、三磷酸鳥苷環化水解酶 1 和 AADC。這種方法不依賴于外源性左旋多巴的供應。包括所有 3 種酶的目標是實現比 AADC 策略更大程度的口服藥物減少。它還具有更好地平衡電機波動的潛力。
3. 改變疾病的生長因子
生長因子可以幫助防止神經元損傷，同時也有助于細胞的恢復和存活。使用生長因子治療 PD 的目的是減緩產生多巴胺的細胞的損失，并增加幸存的產生多巴胺的神經元的功能。生長因子治療可能在診斷后的頭幾年對患者最有益，因為它們可能有助于防止產生多巴胺的腦細胞退化。
拜耳公司的子公司 Asklepios BioPharmaceutical (AskBio) 正在使用 AAV 血清型 2 (AAV2) 載體將人神經膠質細胞系衍生的神經營養因子 ( GDNF ) 基因直接轉移到殼核（基底核的一部分）中的神經元神經節）通過一次性輸液。
GDNF基因治療的一個優點是它允許連續產生 GDNF。相比之下，對于合成 GDNF 的間歇性蛋白質輸注，生長因子的水平可能在兩次輸注之間低于治療水平。GDNF基因療法目前正在 1b 期臨床試驗中招募和治療患者。
4. 針對酸性 β-葡萄糖苷酶 1 基因突變
據估計，5% 至 25% 的 PD 患者攜帶 β-葡萄糖苷酶 1 ( GBA1 ) 突變，高達 30% 的攜帶者將在 80 歲時患上 PD，這使得該基因突變成為最嚴重的遺傳風險因素之一PD的發展。
GBA1是編碼溶酶體酶葡糖腦苷脂酶 (GCase) 的基因。GCase 缺乏會導致糖脂堆積，導致溶酶體功能障礙和 α-突觸核蛋白堆積，進而導致炎癥和神經變性。
PR001是禮來公司與Lonza Group和Regenxbio Inc合作研發的基因治療產品，目前正處于治療GBA1突變PD患者的1/2期試驗。PR001利用病毒載體 AAV9 傳遞GBA1基因的功能拷貝，通過一次性注射到小腦延髓池中。該療法的目標是通過增加 GCase 來減緩或阻止疾病的進展。
細胞治療方法
專業藥劑師的作用
References
- Bayer. Charting a new course for Parkinson’s disease. Accessed November 1, 2022.
- Gravitz L. The promise and potential of stem cells in Parkinson’s disease.?Nature. Accessed November 1, 2022.
- American Society of Gene + Cell Therapy. Parkinson’s disease: is gene therapy the answer we have been looking for? Accessed November 1, 2022.
- Mayo Clinic. Parkinson’s disease. Accessed November 1, 2022.
- Buttery PC, Barker RA. Gene and cell-based therapies for Parkinson’s disease: where are we??Neurotherapeutics. 2020;17(4):1539-1562.
- Novartis. Technology platforms. Accessed November 1, 2022.
- American Parkinson Disease Association. What is gene therapy? Can it benefit Parkinson’s disease? Accessed November 1, 2022.
- Biomedtracker. Welcome to Biomedtracker. Accessed November 1, 2022.
- AskBio. About Parkinson’s disease. Accessed November 1, 2022.
- Abeliovich A. Gene therapy for Parkinson’s disease associated with?GBA1?mutations.?J Parkinsons Dis. 2021;11(suppl 2):S183-S188.
- Prevail Therapeutics. Our Pipeline. Accessed November 1, 2022.
- UCLA Broad Stem Cell Research Center. Induced pluripotent stem cells (iPS). Accessed November 1, 2022.
- BlueRock Therapeutics. Programs: the power of cell+gene. Accessed November 1, 2022.
轉自：干細胞與外泌體
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