綜述細解 | 1+1＞2，攜手靶向藥、PD-1，CAR-T細胞療法的提效之旅——CAR-T細胞療法治療血液系統惡性腫瘤之旅（三）

自2017年第一款CAR-T細胞療法上市以后，近些年來CAR-T細胞療法的臨床試驗項目越來越多，其中主要的是如何提升CAR-T細胞療法的治療效果。

在游戲中如果我們打不過BOSS，最簡單的方法就是組團。沒錯，提升CAR-T細胞療法效果的一個有效途徑就是聯合其他療法。在這里需要提到的一點是：包括CAR-T細胞療法在內的免疫療法本質上是通過人體的免疫來對抗癌癥，因此免疫療法可以聯合其他多種治療方式進行治療——手術、放化療和靶向藥這些可以直接對腫瘤發揮殺傷作用的藥物，都可以和CAR-T細胞療法聯合使用從而提升治療效果。

今天我們就來看看在臨床治療中取得進展的幾種CAR-T細胞免疫聯合療法。

作為癌癥治療的第三代治療方式，靶向藥如今在臨床上的治療已經越來越廣泛。在一項1/2期的臨床試驗中，研究人員評估了治療失敗的R/R CLL患者接受CD19-CAR-T細胞治療中聯合BTK抑制劑依魯替尼的治療效果。

研究結果顯示：和未添加依魯替尼的CAR-T細胞治療組相比，接受依魯替尼聯合CAR-T細胞治療的患者CRS發生的嚴重程度更低，接受治療后患者的ORR更高，達到了88%（未接受聯合治療的患者組ORR為56%）。

一方面依魯替尼可以直接影響T細胞，從而增強T細胞的殺傷效果；另一方面，依魯替尼可以針對腫瘤免疫抑制效果發揮作用，降低腫瘤細胞對于CAR-T細胞的抑制，預防CAR-T細胞可能出現的衰竭情況，使其可以長久工作。這就促使了依魯替尼聯合CAR-T細胞療法可以取得較好的治療效果。

除了BTK抑制劑之外，研究中發現PI3K抑制劑同樣可以促進產生大量具有可控毒性的CAR-T細胞。在一項正在進行的多中心的1期臨床試驗CRB-402中，R/R MM患者在接受PI3K抑制劑和CAR-T細胞療法的聯合使用后，患者的記憶T細胞增加，這可以促進CAR-T細胞產生更持久的抗腫瘤作用。目前正在進行進一步的研究。

除了靶向藥物之外，本身就是免疫治療藥物的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑也是CAR-T細胞療法的好幫手。

人體的免疫是一個穩態的過程，由于T細胞殺傷能力顯著，因此當T細胞功能過強的時候，就需要給它來個剎車，避免其超速殺死正常的細胞，而PD-1和PD-L1受體就是這樣的一個通道。但是不要忘記的是：比你更清楚你自己的往往是你的敵人，在長期的斗爭中，癌細胞也偷偷掌握了這一技能，通過PD-1/PD-L1通道來“剎住”T細胞，從而降低T細胞的殺傷能力，對于以T細胞為制備原材料的CAR-T細胞來說，這一通路仍然適用。

一個簡單的方式是將可以阻斷PD-1/PD-L1通路的抑制劑和CAR-T細胞療法聯合使用。在1/2 期的ZUMA-6試驗中，研究人員探索了Yescarta 聯合 atezolizumab（抗 PD-L1）治療 R/R DLBCL 患者的安全性和有效性，結果發現：聯合使用之后可以大幅度提升CAR-T細胞的擴增水平，患者的最佳ORR達到了75%，CR達到了46%。不過，聯合使用的效果并未如預期那樣達到大幅度提升，與CAR-T細胞療法單藥治療效果相當。

除了直接和免疫檢查點抑制劑藥物聯合使用之外，還可以讓CAR-T細胞療法自分泌免疫檢查點因子來發揮作用。另外也可以通過擾亂免疫檢查點基因的相關表達來提升CAR-T細胞療法的效果。

簡單來說，提升CAR-T細胞療法效果最簡單的方式，就是：搖人，多找幾個治療伙伴，可以在一定范圍內提升治療效果。但是要想讓CAR-T細胞療法發揮出更強大的效果，仍舊需要對CAR-T細胞療法進行升級：五代CAR技術不夠，那么六代甚至七代、八代CAR技術呢？在下一篇內容中，就讓我們看看CAR-T細胞療法未來的發展方向。