現(xiàn)在隨著社會(huì)的發(fā)展，人們的生活節(jié)奏變得越來(lái)越快，生活的壓力還有工作的強(qiáng)度使得很多人出現(xiàn)了亞健康的狀態(tài)，并且很多原先只有隨著年齡增長(zhǎng)而產(chǎn)生的疾病也已經(jīng)年輕化。

其實(shí)疾病一直伴隨著人類歷史的發(fā)展而存在，疾病纏身的歷史名人、明星疾病不分高低貴賤，歷史中有很多名人罹患上了各種疾病。

例如達(dá)爾文的抑郁癥、列寧的腦動(dòng)脈粥樣硬化，一代文豪蘇軾竟因中暑而亡，杜甫因暴飲暴食患上急性胰腺炎逝世，馮小剛患有白癲風(fēng)、張嘉譯和周杰倫患有強(qiáng)直性脊柱炎，李世民因中風(fēng)癱瘓?jiān)诖矁赡旰蟛恍荫{崩，英國(guó)前首相撒切爾夫人、丘吉爾也因腦卒中去世，鄧麗君因支氣管哮喘逝世，司馬相如患有糖尿病等。

干細(xì)胞療法是繼藥物治療、手術(shù)治療之后的第三次醫(yī)療技術(shù)革命，是繼生物克隆技術(shù)、基因工程之后的最偉大生物科學(xué)成就之一。《干細(xì)胞與外泌體》推出名人名病與干細(xì)胞系列，從名人明星的觀察角度，科普疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)防，以及在細(xì)胞移植治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

閱讀這篇文章，了解什么是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，干細(xì)胞移植治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制和原理，間充質(zhì)干細(xì)胞移植有望成為治療RA的有效新途徑。

1.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的歷史與今天

三位美國(guó)總統(tǒng)托馬斯.杰斐遜、詹姆斯.麥迪遜、西奧多.羅斯福均患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。雖然與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相伴而行，但是一點(diǎn)都不影響他們輝煌的人生篇章。

人類最早的關(guān)節(jié)炎病理記錄可能來(lái)自古埃及人。在公元前1550年左右的兩份紙莎草紙上明確記錄了痛風(fēng)的癥狀，當(dāng)時(shí)即已正式定義其為疾病；同時(shí)，其中一分紙莎草紙上還引用了再往前1000年的埃及博學(xué)大師印和闐對(duì)關(guān)節(jié)炎的描述。可見(jiàn)，在更早期的古埃及王朝就把關(guān)節(jié)炎辨識(shí)為特定疾病。公元前3世紀(jì)古希臘《希波克拉底全集》中已出現(xiàn)風(fēng)濕(rheuma)一詞，意為流動(dòng)，反映了最初人們風(fēng)濕病病因的推想，即著名的“體液論”。

公元1600年，歐州文藝復(fù)興時(shí)期著名畫家魯本斯是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，他的畫作里就有關(guān)節(jié)炎患者變形的手指。法國(guó)印象派大師畫家雷諾阿是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，由于雙手關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形，他需要把畫筆綁在手臂上才能繼續(xù)作畫。

從人類歷史來(lái)看，我們逐漸認(rèn)識(shí)到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這個(gè)疾病。在認(rèn)識(shí)到這個(gè)疾病后，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)的認(rèn)識(shí)也在逐漸深入。1966年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)把類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎跟強(qiáng)直性脊柱炎分為兩個(gè)獨(dú)立疾病。但真正出現(xiàn)大家相對(duì)公認(rèn)的分類標(biāo)準(zhǔn)要遲到1987年。

2.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與干細(xì)胞治療

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一 種慢性炎癥性自身免疫性疾病，其特征是激活的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致滑膜增生和血管翳的形成，以及軟骨和關(guān)節(jié)的破壞。

RA 的病因和發(fā)病機(jī)制還不完全清楚,但有文獻(xiàn)報(bào)道 TNF-α是引起 RA 炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一。TNF-α是一種自分泌刺激劑,也是其他炎癥細(xì)胞因子的有效旁分泌誘導(dǎo) 劑,包括白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8 和粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)[4-6]。在培養(yǎng) RA 患者的滑膜細(xì)胞中,用 TNF-α抗體阻斷 TNF-α可顯 著減少 IL-1β、IL-6、IL-8 和 GM-CSF 的產(chǎn)生。研究表明，RA 患者經(jīng)中和抗 TNF-αAbs 或可溶性 TNF 受體治療后,滑膜炎癥有顯著改善。

| 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者

間充質(zhì)干細(xì) 胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一種未分化的細(xì)胞群體，能在特定誘導(dǎo)培養(yǎng)基中培養(yǎng)分化為成骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。

MSCs 還具有免疫調(diào)節(jié)功能,主要通過(guò)細(xì)胞間的直接接觸、細(xì)胞因子的旁分泌 或兩者的結(jié)合發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)功能。MSCs 對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的幾乎所有細(xì)胞發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

在過(guò)去的幾十年中，MSCs 作為一種成體干細(xì)胞，由于其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性、自我更新和多向分化能力，間充質(zhì)干細(xì)胞成為了一種極具前景的細(xì)胞治療手段。

MSCs 能夠通過(guò)誘導(dǎo)因子，如吲哚胺 2,3-雙加氧酶、前列腺素 E2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng) 因子 β(TGF-β)和 IL-10 等介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，MSCs 在再生醫(yī)學(xué)、自身免疫性疾病和衰老相關(guān)疾病的治療中受到了廣泛的關(guān)注。

MSCs 通過(guò)多種機(jī)制。尤其是分泌細(xì)胞因子和趨化因子,對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的幾乎所有細(xì)胞產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

MSCs 的主動(dòng)或被動(dòng)產(chǎn)生的分泌物在臨床上的作用越來(lái)越吸引人關(guān)注，它能 夠刺激內(nèi)源性組織修復(fù)過(guò)程以及有效調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究進(jìn)展

研究顯示，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型(CIA) 小鼠腹腔中注射異基因MSCs可減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥，同時(shí)血清中IL-6、TNF-10分泌減少，IL-10分泌增加，延緩了CIA小鼠病程，抑制滑膜炎癥。

此外，通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）聯(lián)合TNF-α抑制劑可明顯減輕CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀，同樣抑制炎性因子分泌。

體外實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，在CIA大鼠關(guān)節(jié)腔局部注射 MSCs可產(chǎn)生TGF-β1，TGF-β1誘導(dǎo)淋巴結(jié)中Treg生成，從而抑制T細(xì)胞增殖和B細(xì)胞產(chǎn)生抗CⅡIgG，抑制CIA的初始階段，改善CIA大鼠關(guān)節(jié)破壞。

因此， MSCs具有免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)等作用，可降低CIA 鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率，為異基因MSCs移植在臨床中的 應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

323醫(yī)院172例臨床研究證明臨床益處

中國(guó)人民解放軍323醫(yī)院在一項(xiàng)大規(guī)模非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，有172例對(duì)傳統(tǒng)經(jīng)典藥物治療無(wú)反應(yīng)的RA患者，其中136例靜脈內(nèi)接受UC-MSCs(4×10^7個(gè)細(xì)胞)輸注，而36例僅接受普通溶劑輸注治療，同時(shí)所有患者均接受DMARDs（緩解疾病進(jìn)展的抗風(fēng)濕藥）治 療。

MSCs輸注后大多數(shù)患者沒(méi)有任何副作用。并且受DMARDs聯(lián)合MSCs的患者組顯示出疾病活動(dòng)度明顯下降，檢測(cè)外周血Treg細(xì)胞數(shù)量增加圈。

相關(guān)臨床研究發(fā)表在Stem Cells Dev. （下圖）

該研究發(fā)現(xiàn)，MSCs輸注后療效維持3-6個(gè)月，無(wú)需連續(xù)給藥，這與外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的百分比增加有關(guān)。

在此之后的重復(fù)輸注MSCs可以提高療效。相比之下，在沒(méi)有UC-MSCs的DMARDS加培養(yǎng)基的對(duì)照組中沒(méi)有觀察到這種好處。

因此，數(shù)據(jù)表明，用DMARDs加UC-MSCs治療可為活動(dòng)性RA患者提供安全、顯著和持續(xù)的臨床益處。

鼓樓醫(yī)院體外實(shí)驗(yàn)證明免疫調(diào)節(jié)作用

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院的科研團(tuán)隊(duì)，在體外實(shí)驗(yàn)中，將MSCs與RA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞混合培養(yǎng)可見(jiàn)到，MSCs可下調(diào)，Th17水平下降。相關(guān)研究發(fā)表在 J Immunol Res.上（下圖）。

該研究指出，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有多潛能和免疫調(diào)節(jié)特性，并被認(rèn)為參與了免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制。

這項(xiàng)研究探索了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的功能，重點(diǎn)是免疫調(diào)節(jié)作用。RA間充質(zhì)干細(xì)胞顯示出增殖活性下降和反常的遷移能力。在RA和對(duì)照組間充質(zhì)干細(xì)胞之間沒(méi)有觀察到細(xì)胞因子譜的明顯差異。

研究了RA間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)外周血單核細(xì)胞（PBMCs）增殖的影響和特定CD4（+）T細(xì)胞亞型（Th17、Treg和Tfh細(xì)胞）的分布。RA間充質(zhì)干細(xì)胞在抑制PBMC增殖、減少Tfh細(xì)胞的比例和誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的極化方面似乎與對(duì)照組沒(méi)有區(qū)別。然而，抑制Th17細(xì)胞極化的能力在RA間充質(zhì)干細(xì)胞中受損，這與RA間充質(zhì)干細(xì)胞與CD4（+）T細(xì)胞共培養(yǎng)后CCL2的低表達(dá)有關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)表明，RA間充質(zhì)干細(xì)胞在幾個(gè)重要的生物活動(dòng)中顯示出缺陷，特別是抑制Th17細(xì)胞極化的能力。這些功能受損的間充質(zhì)干細(xì)胞可能促成了RA疾病的發(fā)展。

靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)結(jié)果

西班牙La Princesa大學(xué)醫(yī)院、馬德里圣卡洛斯大學(xué)醫(yī)院、西班牙馬德里Gregorio Mara?ón大學(xué)總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的臨床研究證明，MSCs移植有望成為治療RA的有效新途徑。

相關(guān)研究Intravenous administration of expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells in refractory rheumatoid arthritis (Cx611): results of a multicentre, dose escalation, randomised, single-blind, placebo-controlled phase Ib/IIa clinical trial（靜脈注射擴(kuò)增異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Cx611）：多中心、劑量遞增、隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)結(jié)果），發(fā)表在Ann Rheum Dis .行業(yè)專業(yè)期刊上。Trial registration numbers: EudraCT: 2010-021602-37; NCT01663116; Results.

研究結(jié)果顯示：53名患者接受了治療（A組20人，B組20人，C組6人，安慰劑組7人）。總共報(bào)告了141例不良事件（AEs）。來(lái)自A組的17名患者（85%）、B組的15名患者（75%）、C組的6名患者（100%）和安慰劑組的4名患者（57%）至少經(jīng)歷了一次AE。6名患者的8次AE強(qiáng)度為3級(jí)（嚴(yán)重），A組5次（腔隙性梗死、腹瀉、肌腱斷裂、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)和關(guān)節(jié)炎），B組2次（坐骨神經(jīng)痛和RA）和安慰劑組1次（氣喘）。3級(jí)AE中只有一個(gè)是嚴(yán)重的（腔隙性梗塞）。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20個(gè)隊(duì)列中，A、B、C和安慰劑的反應(yīng)在第1個(gè)月分別為45%、20%、33%和29%，第3個(gè)月分別為25%、15%、17%和0%。

研究結(jié)論，Cx611的靜脈注射一般來(lái)說(shuō)耐受性良好，在研究的劑量范圍和時(shí)間段內(nèi)，沒(méi)有證據(jù)表明有劑量相關(guān)的毒性。此外，還觀察到臨床療效的趨勢(shì)。我們認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)證明了對(duì)RA患者的這種創(chuàng)新療法的進(jìn)一步研究。

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)具有自我更新能力和多向分化潛能，在免疫調(diào)節(jié)、控制炎癥和修復(fù)軟骨破壞等方面有重要作用。MSCs產(chǎn)生大量可溶性膜結(jié)合因子，其中一些可抑制免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)免疫耐受，發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用.由于MSCs的生物學(xué)特性和免疫調(diào)節(jié)作用，在動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究中均證實(shí)了MSCs治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性與安全性。

?參考文獻(xiàn)：

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