間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs)是一種存在于新生兒 臍帶組織中的多功能干細(xì)胞，可以在特定條件下持 續(xù)增 殖 并 分 化 成 一 種 或 多 種 細(xì) 胞 類 型。UC-MSCs具 有易于獲得、 分離、 培養(yǎng)和純化等優(yōu)點。多次傳代和擴增后，UC-MSCs仍可保持原 有的細(xì)胞表型和分化特性。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（HUC-MSCs)具有非侵入性獲得特性和低免疫原 性特點，使其在臨床應(yīng)用中具有獨特優(yōu)勢。近年來，HUC-MSCs已廣泛應(yīng)用于臨床疾病治療并取得一些進展。

本期：MSC系列一 | 間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

1.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫系統(tǒng)疾病

免疫系統(tǒng)疾病（AID）指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病，依據(jù)臨床表現(xiàn)分為器官特異性自身免疫病和系統(tǒng)性自身免疫病。常見的 免疫系統(tǒng)疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、移植物抗宿主病(GVHD)、關(guān)節(jié)炎(arthritis) 、多發(fā)性硬化癥(MS) 等。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種較嚴(yán)重的自身免疫性疾病，會對患者多處臟器造成影響，自身過度性免疫或過度性炎癥是SLE的基本特征。狼瘡性腎炎(LN) 是SLE中最常見以及最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可導(dǎo)致永久性腎損傷和慢性腎臟疾病。

臨床試驗證實給予系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注具有一定療效。2017年南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Mol Immunol.發(fā)表的標(biāo)題為The regulation of the Treg/Th17 balance by mesenchymal stem cells in human systemic lupus erythematosus（間充質(zhì)干細(xì)胞對人系統(tǒng)性紅斑狼瘡Treg/Th17平衡的調(diào)控)指出，對30例傳統(tǒng)療法無效的活動期紅斑狼瘡患者進行臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療， 探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對紅斑狼瘡患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg)和輔助性T 細(xì)胞17(Th17)的調(diào)控機制。

研究表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過促進TGF-β 分泌上調(diào)Treg表達(dá)，促進PGE2分泌下調(diào)Th17表達(dá)。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在狼瘡微環(huán)境中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌功能因子來重新平衡異常的 Treg 和 Th17 細(xì)胞比例。

2018年南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的研究人員為評估異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性紅斑狼瘡的長期安全性(下圖)，納入9例接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞移植、類固醇和免疫抑制藥物治療的紅斑狼瘡患者進行6年隨訪。1例患者輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞后5分鐘出現(xiàn)輕度頭暈發(fā)熱，癥狀迅速消失，未觀察到其他不良事件（如慌亂、頭痛、惡心或嘔吐）。

隨訪６ 年，患者外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板計數(shù)均無變化，肝功能分析顯示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素和直接膽紅素均處于正常水平，心電圖及胸片未見新發(fā)異常，血清腫瘤標(biāo)志物（包括AFP、CEA、CA125和CA199 ） 在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注前和輸注6年后均未見上升。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎(LN)?治療中也取得一定效果。南京某醫(yī)院一項開放的單中心臨床試驗中，通過對納入的81例LN患者在12個月的療程中進行定期隨訪，以評估療效以及可能的不良事件。在12個月的隨訪期間，觀察到LN患者總生存率約為95%，60.5%(49/81)?的患者在12個月的MSCT隨訪期間LN病情得到緩解。

2.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療關(guān)節(jié)炎臨床獲益持久

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性免疫系統(tǒng)疾病， 病因復(fù)雜， 主要與自身免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷和感染有關(guān)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案無法獲取長期療效，治療過程中會出現(xiàn)棘手的不良事件，導(dǎo)致治療中斷或方案重新調(diào)整。由于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，近年來對其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究越來越多。

2013年有學(xué)者開展了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隊列研究，納入172例對傳統(tǒng)藥物反應(yīng)不敏感的活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者并分為2組，一組給予抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)治療， 另一組給予(DMARDs)聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射治療(4×10^７ 細(xì)胞／次），檢測血清炎癥趨化因子／細(xì)胞因子水平，并分析外周血淋巴細(xì)胞亞群變化， 記錄不良反應(yīng)發(fā)生率。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注期間及輸注后均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)；DMARDs聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，患者血清TNF-α和IL-6水平顯著下降(P＜0.05），外周血CD4(+)、CD25(+)、Foxp3(+)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞百分率升高(P＜0.05），類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀明顯緩解， 僅給予DMARDs治療的對照組RA癥狀未得到明顯緩解，提示DMARDs聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可有效改善活動期RA 癥狀，臨床獲益持久。

安全性評價顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全有效且耐受性良好；療效評價顯示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀和疾病相關(guān)指標(biāo)均有一定改善，炎癥因子如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素6顯著下降。

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）?是導(dǎo)致疼痛和殘疾的主要原因。2018年智利圣地亞哥安第斯大學(xué)骨外科的科學(xué)家Jose Matas等在國際期刊Stem Cells Transl Med.發(fā)表了題為Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial（臍帶來源間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSCs) 治療膝骨關(guān)節(jié)炎：在對照隨機 I/II 期試驗中，重復(fù) MSC 劑量優(yōu)于單劑量 MSC 和透明質(zhì)酸）的研究報告。

該團隊將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞置于國際標(biāo)準(zhǔn)化組織9001：2015認(rèn)證的規(guī)范型實驗室中進行培養(yǎng)，對有癥狀的膝骨關(guān)節(jié)炎患者隨機給予透明質(zhì)酸治療，分別在基線和6個月時接受單劑量臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，或在基線和6個月時重復(fù)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，在12個月的隨訪中通過臨床評分和磁共振圖像評估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者疼痛情況得到顯著改善。