2項干細胞治療肺纖維化的臨床研究

近日，中國科學院院士、解放軍總醫院第五醫學中心感染病診療與研究中心主任，全軍傳染病學研究所所長，國家感染性疾病臨床醫學研究中心主任王福生團隊近期在Nature旗下雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上，發表了一篇題為《人臍帶間充質干細胞對COVID-19重癥患者肺損傷的影響：一項隨機、雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗》的研究文章。結果表明，臍帶間充質干細胞（UC-MSC）加速了COVID-19重癥患者肺實性病變的消退，改善了肺的綜合儲備能力。

眾所周知，肺間質纖維化也是肺實變的主要部分。因此，肺實變的改善也可能意味著肺纖維化的減輕。那么間充質干細胞與肺纖維化之間的聯系是怎樣的呢？

肺纖維化是肺泡壁的慢性炎癥和進行性纖維化，伴有穩定地進行性呼吸困難，最終導致因缺氧或右心衰竭而死亡。病理改變以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質聚集并伴炎性損傷、組織結構破壞為特征，是許多肺部疾病的終末結局。如急性呼吸窘迫綜合征、特發性肺纖維化、塵肺等，患者病情重，病死率高，臨床上尚缺乏有效的治療手段。

絕大多數肺纖維化患者病因不明，我們又稱特發性肺纖維化，是一種局限于肺部的慢性進行性間質性肺炎的一種特殊類型。尤其是特發性肺纖維化的發病率和死亡率逐年攀升，確診后平均生存期小于3年，被稱為“類腫瘤疾病”，好發于老年男性，組織學和/或影像學表現為普通型間質性肺炎。

特發性肺纖維化嚴重影響人體呼吸功能，表現為干咳、進行性呼吸困難，且隨著病情和肺部損傷加重，患者呼吸功能不斷惡化。特發性肺纖維化逆轉較困難，發病率和死亡率逐年增加。

肺纖維化患者的生活質量降低，身體伴隨著進行性和不可逆的器官功能障礙。

目前，應對肺纖維化疾病的治療方法主要有以下幾點：1.藥物治療；2.氧氣療法；3.濕化與霧化治療；4.呼吸機的應用；5.肺臟移植。

最有效的方式是肺臟移植，但是由于器官移植一直存在供不應求的情況，且自體對于移植的器官有很大的排異反應可能性，所以滿足不了大部分纖維化疾病患者的需求。

在我國目前已被國家藥監局批準的用于特發性肺纖維化治療的藥物僅有一個，即艾思瑞(化學名:吡非尼酮)。目前對吡非尼酮的認識還有限，且無論在歐洲還是亞洲使用此藥價格都較高。目前此藥已在臨床上使用，但沒有報道顯示其能明顯改善患者的癥狀或生活質量。

目前有一種新的治療手段正在被廣泛關注與研究，將間充質干細胞應用于肺纖維化患者的治療，可有效抑制肺纖維化的快速發展。（相關閱讀：干細胞促進肺損傷修復，改善特發性肺纖維化癥狀）

臨床研究1：2020年1月15日《Stem cells translational medicine》雜志上發表了一篇題名為《First-in-human high-cumulative dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline》，對人體內進行注射高劑量干細胞治療特發性肺纖維化伴肺功能快速下降的臨床研究結果。

研究內容為20名受試者（11位男性，9位女性，年齡在33-74之間）被隨機均分為兩組，分別為間充質干細胞治療組和安慰劑組。治療組進行骨髓間充質干細胞靜脈輸注，12周為一周期，共四周期，在第39周完成最后一次輸注，每周期輸注兩次，每次間隔七天，每次輸2.0×10*8個MSC，體積為400ml/袋，整個治療周期共輸注1.6×10*8個MSC。安慰劑組按照同一時間表進行輸注同體積生理鹽水。

根據對肺功能指標的分析顯示，同安慰劑組相比，MSC治療組的FVC（用力肺活量）、DLCO（一氧化碳彌散量）、6MWTD（6分鐘步行距離測試距離）各項指標相對于都有所提升。提示間充質干細胞具有一定的治療效果，遏制了肺纖維化的快速發展，安全性評估未發現治療相關的顯著不良反應事件，證明了干細胞治療的有效性和安全性。

臨床研究2：2018年， 第三軍醫大學西南醫院熊瑋主任，利用臍帶間充質干細胞對于8例放射性肺纖維化患者(乳腺癌2例，肺癌6例)開展臨床治療時。通過支氣管鏡對RPF的病灶部位灌洗后單次注人1 x 10⁶/kg的MSCs,于治療前以及治療后第3天、3個月、6個月進行臨床癥狀、血液指標和圣喬治呼吸問卷、6分鐘步行距離 、肺功能指標、相關炎癥因子、CT肺密度的變化情況記錄。

結果表明，上述患者經MSCs治療后自覺氣促、咳嗽等癥狀好轉，血常規、C反應蛋白、肝腎功能指標無明顯變化，TGF-β1表達和CT肺密度均呈現下降趨勢。

目前，國際上已有多個團隊在間充質干細胞治療肺纖維化領域展開了相關研究。作為一種新的治療方案，間充質干細胞憑借免疫調節、抗炎、修復作用以及低免疫原性等特點，在肺纖維化治療領域展現了良好的前景，有助于減輕患者肺部損傷狀況，抑制纖維化的快速發展，為促進肺功能恢復帶來新的希望。