間充質(zhì)干細(xì)胞的掃描電鏡圖? ? Steve Gschmeissner/SPL

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• 1976年，F(xiàn)reidenstein等首次發(fā)現(xiàn)在骨髓里存在一群非造血的骨髓基質(zhì)細(xì)胞，呈克隆性貼壁生長(zhǎng)，形態(tài)和成纖維細(xì)胞相似。由于這些細(xì)胞具有多能性，可以分化為中胚層組織，如肌肉、肌腱、韌帶及脂肪組織等。

• 1988年，F(xiàn)reidenstein和Owen 將其命名為“骨髓基質(zhì)干細(xì)胞”。

• 1992年，美國(guó)生物學(xué)家Arnold Caplan教授進(jìn)一步把這類(lèi)細(xì)胞命名為“間充質(zhì)干細(xì)胞”。

• 1995年，人類(lèi)第一次使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病。

1995年，Arnold Caplan教授從惡性血液病患者骨髓分離培養(yǎng)出貼壁的基質(zhì)細(xì)胞，然后輸注到患者體內(nèi)，觀察臨床效果并驗(yàn)證其安全性。從此，開(kāi)啟了第一例間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用。后來(lái)，Arnold Caplan教授成了全球第一家間充質(zhì)干細(xì)胞公司——大名鼎鼎的Osiris Therapeutics公司的創(chuàng)始人。Osiris Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的間充質(zhì)干細(xì)胞注射液（Prochymal）于2012年在加拿大有條件獲批，作為藥品上市，用于兒童移植物抗宿主病（GVHD）的治療。

最初，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力被認(rèn)為是可以可以遷移到受損組織、進(jìn)行體內(nèi)分化替換受損或死亡細(xì)胞。遺憾的是，間充質(zhì)干細(xì)胞體內(nèi)分化尚未得到證實(shí)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其僅僅可以在體外分化。通常，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后會(huì)很快消失，可能是通過(guò)旁分泌發(fā)揮功能。諸多證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療是一種基于其獨(dú)特的免疫調(diào)控功能和血管再生功能的細(xì)胞治療。與傳統(tǒng)意義上的干細(xì)胞移植治療（用于組織再生）有很大不同，也有些專(zhuān)家認(rèn)為其不屬于干細(xì)胞治療的范疇。

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后來(lái)，Arnold Caplan教授建議將其改為醫(yī)用信號(hào)細(xì)胞?(medicinal signaling cells，MSCs)，雖然英文縮寫(xiě)也是MSCs。

• 間充質(zhì)干細(xì)胞治療（一）：國(guó)際視野

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雖然間充質(zhì)干細(xì)胞理論基礎(chǔ)不扎實(shí)，但不影響其實(shí)際應(yīng)用。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)已經(jīng)超過(guò)1300項(xiàng)，用于治療各種疾病。最常見(jiàn)的是，間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種細(xì)胞治療制劑，正在進(jìn)行如火如荼的臨床試驗(yàn)。通常，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后會(huì)很快消失，可能是通過(guò)旁分泌發(fā)揮功能。

目前來(lái)看，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為全球開(kāi)展臨床研究項(xiàng)目數(shù)最多的細(xì)胞，全球也有近十款間充質(zhì)干細(xì)胞藥物上市，諸如用于治療急性移植物抗宿主病的Temcell 產(chǎn)品，用于治療克羅恩病的 Alofisel 產(chǎn)品等。

• 加拿大和新西蘭的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)Prochymal異基因骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞，用于治療兒童急性GVHD。

• 韓國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種MSCs產(chǎn)品：一種是一種以臍帶血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療退行性關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)品，另一種是自體脂肪組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，用于治療克羅恩病患者的肛瘺。

• AloFisel（TiGenix和Takeda，歐盟批準(zhǔn)）、Temcell（JCR藥品，日本批準(zhǔn)）和Cellgram-AMI（FCB-pharmicell，韓國(guó)批準(zhǔn)）是其他幾個(gè)獲批的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品。

• 印度批準(zhǔn)了用于商業(yè)用途的同種異體細(xì)胞治療產(chǎn)品Stempeucel?，也是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重肢體缺血的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品。

間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞藥物候選產(chǎn)品Ryoncil（remestemcel-L）治療GVHD的三期臨床試驗(yàn)，并已獲得FDA快速通道指定，但暫未批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售。令人遺憾！

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間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源廣泛，獲得容易，倫理風(fēng)險(xiǎn)較低，可以實(shí)現(xiàn)體外規(guī)模化擴(kuò)增，未來(lái)可應(yīng)用到廣泛的商業(yè)化臨床治療。在藥物遞送技術(shù)或基因編輯技術(shù)的加持下，間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用范圍得到進(jìn)一步拓寬。

科學(xué)家們通過(guò)基因工程技術(shù)進(jìn)行了改造，大大拓寬了間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床用途。

• 在組織修復(fù)中，經(jīng)過(guò)改造的干細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗炎性細(xì)胞因子或血管生成因子，從而促進(jìn)組織的愈合和恢復(fù)。

• 在遺傳性病治療中，通常是將改造過(guò)的干細(xì)胞用于作為長(zhǎng)期的酶替代物，以糾正或消除致病突變的影響。

科學(xué)家們通過(guò)細(xì)胞工程技術(shù)進(jìn)行了改造，大大擴(kuò)寬了干細(xì)胞的另一種治療用途。藥物遞送，便是間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)未來(lái)發(fā)展的一個(gè)重要方向。

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最有前景的方法，當(dāng)屬通過(guò)干細(xì)胞裝載前藥轉(zhuǎn)化酶、凋亡誘導(dǎo)劑或溶瘤病毒來(lái)治療腫瘤。間充質(zhì)干細(xì)胞已被應(yīng)用于遞送抗腫瘤藥物。第一，免疫原性低，第二，具有腫瘤趨向性，這些間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)根據(jù)腫瘤分泌的化學(xué)引誘劑、血管生成因子或炎癥信號(hào)向腫瘤遷移。

• 干細(xì)胞藥物遞送技術(shù)，開(kāi)創(chuàng)細(xì)胞治療新時(shí)代！

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現(xiàn)在，科學(xué)界對(duì)探索MSCs外泌體（Exosome）和外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）越來(lái)越感興趣，試圖作為傳統(tǒng)間充質(zhì)干細(xì)胞療法的無(wú)細(xì)胞療法的替代療法。

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如今，眾多企業(yè)正在開(kāi)發(fā)外泌體治療或診斷方法，針對(duì)純天然和工程化的外泌體產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)。一點(diǎn)也毫不奇怪，許多細(xì)胞企業(yè)也在向外泌體領(lǐng)域拓展。迄今為止，全球約有40多家外泌體治療和診斷的公司。

在各種干細(xì)胞衍生的外泌體中，間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體在文獻(xiàn)、專(zhuān)利和臨床論文中最為火熱。

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當(dāng)干細(xì)胞遇到生物材料，很多再生醫(yī)學(xué)的難題都變成了奇跡。隨著干細(xì)胞和材料科學(xué)研究的不斷深入，科學(xué)家們也嘗試著利用材料來(lái)模擬干細(xì)胞微環(huán)境，并不斷地取得新的進(jìn)展。

生物材料的主要作用是，為?干細(xì)?胞提供支持，也作為可溶性因子擴(kuò)散媒介，確保干細(xì)胞的粘附、遷移、增殖、分化和長(zhǎng)期生存。干細(xì)胞的主要作用，?自然是提供種子細(xì)胞?。

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中科院遺傳與發(fā)育所戴建武研究員團(tuán)隊(duì)用骨髓單個(gè)核細(xì)胞（含骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞）復(fù)合膠原支架修復(fù)子宮內(nèi)膜，一名產(chǎn)婦在南京鼓樓醫(yī)院成功產(chǎn)下健康男嬰。戴建武研究員團(tuán)隊(duì)還開(kāi)展了“神經(jīng)再生膠原支架結(jié)合間充質(zhì)干細(xì)胞”治療脊髓損傷臨床研究，也取得成功。生膠原支架能結(jié)合移植的干細(xì)胞使其最大限度地保留在損傷區(qū)域內(nèi)，避免了細(xì)胞的擴(kuò)散。這對(duì)于提高干細(xì)胞治療效果是個(gè)很好的啟示。

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國(guó)內(nèi)正在臨床試驗(yàn)階段中的“胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞凝膠”，同樣也是“間充質(zhì)干細(xì)胞+生物材料”組合。主要用來(lái)治療糖尿病足潰瘍。在前期公開(kāi)的報(bào)道里，治療3周后患者足部潰瘍幾乎完全愈合，可正常下地活動(dòng)。隨訪6個(gè)月，患者足部潰瘍未復(fù)發(fā)。

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有各種功能和顯著的治療潛力的細(xì)胞群。通過(guò)再生醫(yī)學(xué)，人類(lèi)希望有一天能夠修復(fù)和恢復(fù)嚴(yán)重的組織損傷，甚至更換整個(gè)器官。科學(xué)家們正在努力開(kāi)發(fā)新型治療方法，以期支持促進(jìn)組織修復(fù)的過(guò)程。間充質(zhì)干細(xì)胞是一個(gè)重要的突破口。