Nature Medicine：干細胞+基因療法治療漸凍癥臨床試驗結果發布，安全性良好，未來可期

漸凍癥，又稱肌萎縮側索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），是世界衛生組織（WHO）認定的五大絕癥之一，是一種累及上/下運動神經元及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的，一種慢性、進行性變性疾病，常表現為上/下運動神經元合并受損所致的進行性加重的肌無力、肌萎縮和肌束顫動等。

漸凍癥是最常見的一種運動神經元病，僅僅在我國就有大約20萬漸凍癥患者，患者發病年齡多在30-60歲之間，男性多于女性。漸凍癥患者通常在發病后3-5年內致癱瘓甚至死亡。目前 FDA 僅批準了利魯唑（Riluzole）和依達拉奉（Edaravone）用于漸凍癥的治療，但這兩種藥物只能適度減緩疾病發展。

?

2022年9月5日，美國西達賽奈醫學中心的?Clive Svendsen 等人在國際頂尖醫學期刊 Nature Medicine 發表了題為：Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial 的研究論文。

?

該研究開發了一種聯合干細胞治療和基因治療的漸凍癥新療法，使用神經祖細胞來表達保護運動神經元的蛋白——膠質細胞源性神經營養因子（GDNF），可以解決 GDNF 蛋白無法穿過血腦屏障的問題。

?

研究團隊使用這種聯合療法進行了首次人體臨床試驗，實驗結果顯示這種新療法對漸凍癥患者是安全的，而且一次治療，這些神經祖細胞能夠在患者脊髓中超過3年時間里（42個月）分化為星形膠質細胞并表達 GDNF 蛋白。

該研究的通訊作者?Clive Svendsen?教授表示，使用干細胞來將 GDNF 蛋白遞送到大腦或脊髓是一種有效方法，這項研究證實了基因工程干細胞可以安全移植到人類脊髓中。而且一次移植，這些細胞可以存活并表達 GDNF 蛋白超過三年時間，進而可持續發揮保護運動神經元的作用。

?

2013年，霍金（左）參觀Clive Svendsen（右）實驗室

之前的研究顯示，支持神經元功能的星形膠質細胞（Astrocytes）在漸凍癥中存在缺陷并導致運動神經元死亡。而健康的星形膠質細胞可以保護漸凍癥的運動神經元。

?

臨床前研究顯示，將人類神經祖細胞（hNPC）移植到嚙齒動物、豬和非人類靈長類動物的中樞神經系統（CNS）中，這些細胞能夠存活并分化成星形膠質細胞，且不會形成腫瘤，還能夠保護宿主細胞，在退行性疾病和衰老動物模型中發揮保護作用。

?

然而，將野生型人類神經祖細胞（hNPC）移植到 SOD1 轉基因的漸凍癥大鼠模型的腰部脊髓中，并沒有減緩運動神經元的死亡和漸凍癥的疾病進展，這表明這些人類神經祖細胞（hNPC）還需要進一步營養支持才能發揮作用。

?

膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）是多巴胺和運動神經元的有效生長因子，但是，GDNF 無法穿過血腦屏障。之前治療帕金森病的臨床試驗證實了 GDNF 的腦實質內給藥的安全性。然而，在皮下或鞘內注射給藥的漸凍癥治療試驗中，GDNF 在血漿中的半衰期很短，因此對大腦和脊髓的滲透率很低，難以發揮治療作用。

?

Clive N. Svendsen?團隊希望將星形膠質細胞療法與將 GDNF 直接地送達脊髓相結合，用來進行細胞和體外基因治療，從而保護垂死的運動神經元。

?

Clive Svendsen實驗室

與單獨的人類神經祖細胞（hNPC）移植治療不同，經過基因工程改造以穩定產生 GDNF 的 hNPC 細胞在移植后，可以保護 SOD1 大鼠漸凍癥模型腰脊髓中的運動神經元。而且，這些細胞在移植后可以長期存活而不會形成腫瘤，并且可以安全運輸到脊髓中，在那里進一步分化成星形膠質細胞并保護運動神經元。

?

具體來說，研究團隊使用人類胎兒皮質樣本用來生成神經祖細胞——CNS10，然后通過轉導實現穩定的 GDNF 表達。這些細胞在 GMP 條件下進行擴增和儲存，得到治療用產品——CNS10-NPC-GDNF。研究團隊首先在大鼠和豬上進行了臨床前研究。

?

然后，研究團隊進行了首次干細胞聯合體外基因治療的漸凍癥人體臨床試驗。這項為期12個月的1/2a期臨床試驗共有18名漸凍癥患者參與，按劑量遞增的方式向患者的單側腰部脊髓中移植?CNS10-NPC-GDNF。

?

該論文的共同第一作者?Pablo Avalos 博士表示，膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）自身無法通過血腦屏障來發揮作用，而用神經祖細胞來表達并釋放 GDNF 是一種新的方法，可以將 GDNF 遞送到所需的位置來發揮保護運動神經元的作用。實際上，這些細胞本身和 GDNF 能夠雙管齊下，發揮保護運動神經元的作用。

這項1/2a期臨床試驗的主要目標是確保將表達 GDNF 的神經祖細胞輸送到脊髓中而產生任何安全問題，對患者腿部功能不產生負面影響。由于漸凍癥患者的雙腿通常以相似的速度喪失功能，因此研究團隊僅對患者進行脊髓的單側注射治療，從而將患者的雙腿作為治療組和對照組進行比較。

?

研究團隊還開發了一種新型注射裝置，可以將?CNS10-NPC-GDNF 安全輸送到患者的脊髓中。

在注射移植后，研究團隊對患者進行了一年的隨訪，以測量治療和未治療腿的力量，結果顯示，與未治療的腿相比，細胞移植治療沒有對腿的肌肉力量產生負面影響。此外，研究團隊對13名因疾病進展而去世的參與者的檢測中發現這些移植的細胞持續存在且有 GDNF 蛋白的產生。

研究團隊表示，這項臨床試驗證明了這種治療方法的安全性，證明了這些細胞可以在患者體內長期存活，且在患者體內是安全的，這是進一步推進該臨床試驗的關鍵。

研究團隊還表示，接下來將很快開始針對更多漸凍癥患者的新的臨床試驗，將招募更多早期漸凍癥患者，以觀察這種治療方法對疾病進展的影響。

值得一提的是，該研究團隊還在進行另一項漸凍癥治療的臨床試驗，該臨床試驗同樣使用的是?CNS10-NPC-GDNF，但是將這些細胞移植到控制手部運動的大腦皮層區域。目前該臨床試驗已經完成了第一例患者的治療（共16名患者參與）。該臨床試驗的主要目標是證明安全性，同時也將評估治療是否能夠改善手部運動功能。

?

?