間充質干細胞發(fā)揮抗衰老的作用機制

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從生物學講，衰老是生物隨著時間的推移，自發(fā)的必然過程，它是復雜的自然現(xiàn)象。從生理學講，衰老是從受精卵開始一直進行到老年的個體發(fā)育史。從病理學講，衰老是應激、勞損、損傷、感染、免疫反應衰退、營養(yǎng)失調、代謝障礙以及疏忽和濫用藥物積累的結果。

從臨床講，衰老機體表現(xiàn)為記憶力下降、反應遲鈍、運動能力減弱、相關激素分泌減少等多臟器退行性變化。目前，我國已步入老齡化社會，預計2050年我國60歲以上的老年人將占人口總數(shù)30%，老齡化問題日益嚴峻。如何對抗衰老，促進生命健康，實現(xiàn)健康老齡化是當今前沿熱點。

衰老是一個動態(tài)的、漸進的、多步驟的過程，研究發(fā)現(xiàn)，人類衰老過程中表現(xiàn)特征包括：基因組不穩(wěn)定性、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白質穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)吸收能力下降、線粒體異常、細胞衰老、成體干細胞耗竭、細胞通訊的改變。其中，DNA損傷的累積所導致的成體干細胞減少，是衰老的主要機制之一。

成體干細胞存在于人體的不同組織中，為組織和器官提供生長和再生的能力，使機體在損傷修復中保持動態(tài)平衡。隨著年齡增長，DNA或蛋白質損傷、體細胞基因突變、表觀遺傳變化、活性氧、衰老相關的毒性代謝物和環(huán)境因素，都可影響干細胞的功能或數(shù)量，導致成體干細胞逐漸老化。

隨著損傷不斷累積，許多組織中的成體干細胞隨著年齡的增長而不斷發(fā)生變化，最終發(fā)生細胞再生功能的喪失，表現(xiàn)為對組織損傷的遲鈍反應、增殖能力喪失和細胞更新、組織再生功能的下降。

間充質干細胞（MSCs）是一類具有自我更新和多向分化潛能的成體干細胞，可在退行性疾病、創(chuàng)傷修復、組織與器官功能重建及抗衰老治療中發(fā)揮特殊作用。MSCs移植治療衰老退行性疾病及損傷修復重建已成為研究熱點。

前期臨床研究表明，向衰老機體中注入年輕機體的血液、限制熱量等方式可在一定程度上促進衰老機體的干細胞功能恢復，使衰老機體呈現(xiàn)年輕狀態(tài)。但由于機制及實現(xiàn)方法的復雜性，通過干預衰老機體的成體干細胞實現(xiàn)抗衰老的技術還尚不成熟，目前尚處在臨床前研究階段。

相比之下，使用補充MSCs對抗機體老化則較為簡單與成熟。MSCs來源廣泛且倫理爭議小，是理想的干細胞抗衰種子細胞。

MSCs發(fā)揮抗衰老作用，主要通過以下4種途徑。

生物體的代謝及一切細胞活動需要消耗能量，能量的產(chǎn)生來源于葡萄糖的生理性氧化還原過程，隨著機體的衰老，氧化還原過程逐漸失衡，促氧化劑以及自由基增加，進一步導致機體的損傷。MSCs對于氧化損傷具有抵抗能力，并且具有清除自由基的作用。此外，MSCs可改善線粒體功能失調，從而阻止紊亂的線粒體產(chǎn)生更多的自由基等氧化產(chǎn)物對細胞產(chǎn)生損傷。

研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可通過捐贈自身的線粒體，改變細胞的氧化磷酸化和活性氧的生成。脂多糖（LPS）誘導小鼠肺損傷模型中觀察到MSCs向肺泡上皮細胞轉移線粒體，實時光學成像顯示，MSCs與肺泡上皮形成含有連接蛋白Cx43的縫隙連接通道，釋放出含有線粒體的微泡，隨后被上皮吞噬，從而抑制LPS誘導的肺損傷；如果突變Cx43破壞縫隙連接通道，或線粒體功能不全的MSCs則不能抑制LPS誘導的肺損傷。

衰老機體中存在大量過氧化物，臍帶MSCs可以通過分泌肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、超氧化物歧化酶（SOD）等因子發(fā)揮抗氧化作用對抗衰老。通過分泌多種因子，MSCs發(fā)揮抗炎、抗氧化，抵抗氧自由基的損傷的作用。

MSCs體外培養(yǎng)上清液中可檢測出多種血管生成、傷口愈合相關因子，如轉化生長因β1（TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板源性生長因子（PDGF）等可加速傷口愈合和組織重塑。此外，MSCs還可分泌IL-6、IL-12、IL-14、白血病抑制因子、粒細胞集落刺激因子等造血功能必需的因子，以及促血管生成因子和抗凋亡因子。

MSCs可分泌金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）及富含半胱氨酸型酸性蛋白（SPARC），通過對AKT Ser473磷酸化的影響，抑制光感受器損傷和視網(wǎng)膜功能障礙后的光致細胞死亡，在視網(wǎng)膜損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，有效糾正退行性視網(wǎng)膜病變。此外，MSCs還分泌膠質源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子等神經(jīng)營養(yǎng)因子，保護神經(jīng)功能。

研究發(fā)現(xiàn)，生長因子缺乏可誘導細胞自噬和衰老，外源性補充MSCs可以促進多種生長因子的分泌，這些生長因子和細胞因子可通過調節(jié)MSCs的增殖和分化發(fā)揮自分泌作用。如成纖維細胞生長因子2（FGF-2）和FGF-4可快速誘導AKT的活化，隨后ERK被激活，細胞增殖能力大大提高，而HGF維持著細胞分化潛能，從而促進受損組織和器官的愈合。

老年衰弱癥是一種與衰老相關的老年疾病，臨床特征表現(xiàn)為肌肉萎縮、力量下降、行走減慢、活動和能量水平降低、耐力差、營養(yǎng)缺乏、體重減輕和疲勞感增加等，老年衰弱癥會進一步導致機體功能的全面衰退，增加殘疾、個人無法自理和死亡的風險，嚴重危害老年人的健康。

目前，美國、日本和我國已相繼開展了MSCs治療老年衰弱的臨床研究。臨床前研究顯示MSCs可促進細胞修復和組織再生，從而治療老年衰弱癥。臨床研究證明MSCs移植安全性和初步有效，MSCs靜脈移植有望改善老年人生活質量、提高活動能力、改善免疫功能。

我國面臨著日益嚴重的社會老齡化問題，預防并治療衰老相關疾病具有重要意義和迫切的需求。干細胞療法給衰老的生命體注入新的活力，從分子及細胞的層面修復損傷機體、改善衰老細胞的活力。

隨著現(xiàn)代科學技術的不斷發(fā)展以及對干細胞研究的不斷深入，MSCs移植將成為抗衰老的有效干預手段。雖然目前科學還不能完全終止衰老的進程，但干細胞技術有望延緩衰老以及逆轉衰老的進程。