J Hematol Oncol | 天津醫科大學尹海芳團隊：研發一種基于樹突狀細胞來源外泌體的通用型個體化腫瘤免疫治療新策略

肝細胞癌（HCC）是世界范圍內最致命的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類健康，但目前尚無有效的非手術治療方法。盡管基于免疫檢查點的免疫療法具有很大潛力，但對于肝癌的免疫療效十分有限，響應率僅有5%-10%。主要由于HCC患者的腫瘤異質性和復雜度極高，微環境中嚴重缺乏足夠的腫瘤特異性免疫細胞，且對病人個體腫瘤特異性抗原，特別是對腫瘤新生抗原缺乏有效識別，是現有肝癌免疫療法面臨的最大挑戰。因此，亟需研發可有效識別腫瘤特異性抗原并具有普適性的個體化免疫療法。

近日，天津醫科大學基礎醫學院尹海芳教授團隊在國際權威期刊Journal ofHematology&Oncology在線發表了題為“Universalimmunotherapeutic strategy for hepatocellular carcinoma with exosome vaccinesthat engage adaptive and innate immune responses”的研究成果(2022 Apr 29;15(1):46)。該研究首次報道了基于DEX(樹突狀細胞外泌體)通用型抗腫瘤疫苗策略，通過實現靶向肝細胞癌的內源性樹突狀細胞招募、激活和交叉提呈腫瘤抗原，特別是腫瘤新生抗原，從而激活機體適應性及固有免疫應答，在中晚期原位肝細胞癌小鼠中介導有效抗腫瘤免疫應答，實現66%腫瘤徹底根除，為個性化腫瘤疫苗研發提供了理論依據和新策略。

更為欣喜的是，研究人員發現，當利用AFP全蛋白抗原取代AFP212抗原短肽后，獲得功能化納米疫苗-DEX_P&A&N，同時將臨床應用的促進樹突狀細胞(DCs)分化的細胞生長因子FMS樣酪氨酸激酶3配體(Flt3L)納入DEX_P&A&N疫苗治療中。結果發現，組合治療進一步增強了抗腫瘤免疫原性，66.7%的原位肝細胞癌小鼠出現腫瘤的完全清除，并在二次荷瘤后，仍實現了百分之百的存活，誘導了長效的腫瘤特異性T細胞免疫記憶。同時，研究人員還發現，DEX_P&A&N疫苗亦可激活了機體內腫瘤抗原特異性抗體反應和增強NK細胞的有效殺傷效應。表明該疫苗通過多重途徑激活適應性和固有免疫應答實現增強抗腫瘤免疫應答。

圖. 通用型DEX納米疫苗抗腫瘤機制圖

該研究首次提出了一種新型具有普適性的抗腫瘤生物納米疫苗策略，既可內源性DC的招募、活化和交叉提呈腫瘤新生抗原，亦可激活體內固有免疫應答，顯著增強了抗腫瘤免疫應答效應。該新型疫苗策略疫苗的成功研發避免了繁雜的新生抗原鑒定工作，從而達到個體化免疫治療的目的。為肝細胞癌和其他腫瘤的個性化腫瘤疫苗研發提供了理論依據和創新方法。該研究得到了國家自然科學基金重點項目等基金支持。