遺傳性罕見病難突破？《eLife》：iPSC誘導出“超強”肌細胞，破解肌營養不良癥治愈密碼

肌營養不良癥，是一種遺傳性罕見病，有著40多種已知的疾病類型，如不及時控制病情，病人的肌肉會慢慢萎縮，最終導致癱瘓甚至死亡。

對于這種遺傳性疾病，臨床并沒有有效的治愈方法，隨著干細胞再生醫學的發展，誘導多能干細胞（iPSC）技術通過誘導皮膚或其他細胞從個體變為功能性的肌肉細胞，為肌肉萎縮癥疾病研究模型，以及新的干細胞治療技術提供了一種新策略。

iPS可以成熟形成幾乎體內所有的成體細胞，當然也包括肌肉。但長久以來，科學上所形成的肌細胞只是發育過程中特異性成熟為肌肉的“前體”細胞，并非真正意義上的“肌細胞”，這限制了對疾病病理的研究與治療方案的選擇。

鑒于此，美國馬薩諸塞大學的一個研究團隊開發了一種iPS技術誘導成熟肌細胞的方案，他們從誘導多能干細胞（iPSC）中分離出人類“成肌細胞”（iMyoblasts）或祖細胞，這些成肌細胞既可以自己制造更多東西，也可以變成肌肉。當移植到成年小鼠肌肉中時，這些成肌細胞也表現出干細胞特性：一些形成人體肌肉組織，另一些則保留為前體細胞，可以對肌肉損傷做出反應進行修復。

△ iMyoblasts用于人類肌生成和疾病建模的離體和體內研究

經過研究者們“創造”出的成肌細胞或肌肉祖細胞，既可以分化為成骨骼肌，也可以自我繁殖用以再生或修復受損肌肉組織，這為研究和開發肌營養不良癥的再生醫學療法，提供了重要工具，也有著重大意義。

iPSC“重塑”肌細胞

再生肌肉祖細胞

研究者從取自健康志愿者與肌營養不良癥患者的皮膚和肌肉活檢細胞進行重新編程，可以很容易地在組織培養中產生誘導多能干細胞（iPSC），然后在iPSC中分離和培養出“成肌細胞”（iMyoblasts）。

這樣培養出的成肌細胞的好處，除了可以分化為成熟的肌肉細胞外，它們還能再生或繁殖以產生更多的祖細胞。

更令人驚奇的是，這些成肌細胞與成人肌肉活檢出的成肌細胞和iPSC誘導的肌肉祖細胞不同，它們可以穩定繁殖>12代或30次群體倍增，同時保留它們對肌管分化和儲備細胞再生的雙重功能。

△ 無轉基因iPSC誘導、iMyoblast儲備細胞分離和iMyotube分化方案示意圖

也就是說，iPSC誘導出來的成肌細胞的增殖能力更強，修復受損細胞的能力也就更強，這在接下來的小鼠實驗中得到了驗證。

將這些成肌細胞有效地異種移植到受損傷小鼠肌肉中，研究人員發現它們在那里經歷分化和胎兒-成年MYH同種型轉換，這證明了它們對成年肌肉成熟的調節可塑性，可以再生人體肌肉以應對繼發性損傷。

當然，面對各種類型的肌營養不良癥，研究人員也嘗試了幾種主要類型的病癥進行建模研究。結果表明，研究者們從不同患者身上提取的細胞，最終都成功轉化為了成肌細胞，而將這種細胞移植到動物模型時，它們也同樣會產生具有肌營養不良癥突變的肌肉細胞，這些疾病模型無疑也為開發新的治療策略提供了關鍵指引。

△ 來自FKRP肌營養不良癥和LGMDR7肌營養不良癥患者的iPSC的iMyoblasts的潛在離體和體內建模應用

iPSC干細胞向罕見病發力

成為治療新選擇

對于遺傳性疾病，開發不同疾病類型突變的模型很難，就比如肌營養不良癥，有著40多種類型，每種獨特形式的病癥都存在不同的大量突變，而且從患者身上獲取肌肉細胞通常需要進行侵入性肌肉活檢。而從活檢中得到的通常是受損的干細胞，這就限制了疾病模型的建立。

有了iPSC技術，研究者們只需一些患者的皮膚細胞，就可以誘導出想要的細胞類型，建立細胞培養模型進行疾病研究，更加方便、快捷。

不止疾病建模研究，iPSC技術在治療應用中的作用也是非常之大。通過基因編輯技術與iPSC干細胞療法的結合，目前正在成為治愈廣泛肌營養不良癥的新希望。

當然，基因性遺傳病也不止肌營養不良癥一種，目前已知的遺傳性疾病就有3000多種，隨著醫學的發展，一些遺傳病已經能夠治療，尤其是DNA雙螺旋結構的發現與基因細胞技術的發展，促使了分子醫學的誕生，基因細胞療法正在逐步應用到遺傳病治療中，甚至成為治療疾病的首選方式。

正如諾貝爾獎得主、美國加州大學伯克利分校教授蘭迪?謝克曼曾說的“從理論上說，應用干細胞技術能治療各種疾病，且其相較很多傳統治療方法具有無可比擬的優點。”，隨著再生醫學的發展，蘭迪?謝克曼的話正在被驗證，干細胞療法正在進攻遺傳性罕見病，一個最難攻克的領域，讓我們一同期待干細胞時代的到來。

參考文獻：

Dongsheng Guo et al, iMyoblasts for ex vivo and in vivo investigations of human myogenesis and disease modeling, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.70341