很多人都認為干細胞在使用時是越多越好，可事實真的是這樣嗎？
在這里，可以明確的告訴大家，這個想法其實是完全錯誤的。
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以間充質干細胞(MSC)為例，如果把MSC看作為“藥品”，那么肯定存在一個范圍，在這個范圍內，劑量越高效果越好；然后達到一個飽和劑量后，繼續提高細胞劑量，并不能帶來更多的療效，還可能引發“細胞因子風暴”，致人休克而死亡。
當大量MSC細胞涌入機體時，其產生的大量細胞因子，導致血管過度擴張、通透性大大增加而引起組織紅腫、器官受損。當這些細胞因子隨血液流到其它器官時也造成同樣過激的免疫反應。這種失控的免疫反應往往造成多重器官損傷甚至衰竭，進而導致休克而死亡，臨床上稱其為“細胞因子風暴”如圖1所示。
例如，心臟肌肉細胞遭受大量細胞因子侵噬，造成爆發性心肌炎或猝死；若細胞因子風暴發生在肺部[1]，肺部血管擴張、組織腫脹、大量聚集免疫細胞，不僅會阻塞呼吸道，同時分泌出來的大量黏液也會把呼吸系統的管腔塞滿（整個肺部都淹水了），也就是說，患者會被自己所分泌的黏液淹沒，空氣無法進出肺部，肺泡無法進行氧氣交換，此時需要靠支持性療法支撐，例如，插管或用葉克膜，以便撐過這場“風暴”。如果撐不過，“細胞因子風暴”就是奪命的殺手。
圖1：細胞因子風暴 其實影響細胞的療效因素有很多，不應只關注用量，更應該關注細胞質量和臨床使用正確與否。 影響MSC相關療效的關鍵因素 對于疾病在臨床前的研究中，動物實驗并沒有充分證明MSC起效的最低劑量和最大飽和劑量，而且不同實驗室的培養系統、MSC的來源屬性等因素，常常導致MSC的質量存在差異，直接影響了MSC的動物實驗和臨床研究的結果。因此，MSC的臨床前研究的數據并不能很好地指導臨床研究的方案確定。MSC相關療效的關鍵影響因素依次排列為以下四個：細胞質量、注射途徑、治療時機、最佳劑量。 不同的細胞制備中心生產出來的同一種細胞產品，質量之間肯定存在一些差異，尤其是進口產品和國內產品。同樣的情況也存在于相同廠家所生產的不同批次之間。我認為細胞質量指單位細胞或單個細胞所對應的生物學效力，效力越高，細胞質量越好。我們應該在一個適應癥范圍內談論這個效力如何，比如，MSC同時具有免疫抑制和促進血管再生的功能，分別治療兩大類不同的疾病，那么相對應的就有兩個生物學效力指標。我們需要明確在討論MSC的細胞質量或生物學效力時，一定離不開具體的適應癥。 一些共識參數可以反映間充質干細胞的質量，比如細胞活率、供體特性、克隆形成能力、細胞大小、免疫抑制能力和細胞因子分泌量。可以說細胞質量是治療成敗最為關鍵的因素。 局部注射途徑：常見局部注射MSC的部位有腦部、四肢肌肉、心臟、肝臟、腰椎（蛛網膜下腔）。局部微注射人骨髓MSC到大鼠大腦紋狀體，72天后依然能檢測到它的存在，而且MSC能遷移至胼胝體和大腦皮層。大腦右側尾狀核局部注射MSC，4周后大腦多個部位均可檢測到MSC的存在，而且發現MSC在大腦的遷移偏好于沿著血管的走向。 全身注射途徑：常見全身注射MSC的部位有腹腔、靜脈和動脈注射。MSC腹腔注射免疫缺陷的小鼠（裸鼠和NOD/SCID小鼠）后，在體內多組織器官中存在可達120天，而MSC在免疫系統健全的異品種小鼠只能存在20多天，但是可以在同品種小鼠中存在40多天（見圖2）。靜脈注射MSC后，大部分的MSC滯留在肺部，然后隨著血流達到肝臟、腎臟、脾臟。MSC注射1小時后，50-60%的MSC滯留在肺部，3個小時后將至30%，并維持到96個小時。滯留在肺部的MSC可以被局部微環境所激活分泌大量的抗炎因子，這些抗炎因子隨血流分布到達全身，有利于減輕全身炎癥、調節免疫。 狒狒實驗證明骨髓MSC經外周靜脈注射后，自體MSC和異體MSC在體內的分布沒有明顯差異，且年齡越大的供體，其骨髓MSC越容易在肺部滯留（在肺部滯留的MSC數量與其細胞表面表達的整合素α4和α6密切相關，表達量越高，越不容易在肺部滯留）。動脈注射可以使MSC直接到達并集中于病灶區，減少損耗。但是頸內動脈注射后，MSC在腦部的存活時間一般不超過2天。 不同的注射途徑（局部注射、靜脈注射、動脈注射）均對MSC在體內的存留時間產生較大的影響，并與MSC的清除速度密切相關。? 急性肝功能衰竭的豬實驗發現，嚴重的炎癥環境限制了MSC的效果，因為MSC在嚴重炎癥的肝臟環境中存活率低。MSC未能提高伴有全身性炎癥的急性和慢性肝功能衰竭患者的存活率，但是減輕炎癥明顯有利于提高MSC的治療效果。在另一項MSC治療兒童激素難治性GVHD的多中心臨床研究中，MSC在疾病早期介入治療比晚期治療更有效。這些數據清楚地表明，嚴重的炎癥環境可能會減弱MSC的治療效果。 目前細胞治療有三個充滿希望的預期：（1）亞臨床患者在病程早期或確定為高?；颊邥r，可進行預防性治療；（2）臨床患者可接受預防治療，以減輕疾病進展；（3）進展期患者應在災難性器官實質丟失前接受治療。且所有治療策略的制定都需要充分權衡臨床獲益與副作用的大小。為確保預期的治療效果，在開始治療時，要根據初始危險分層(極高危、高?；虻臀?，充分評估機體所處炎癥狀態，再選擇MSC的治療策略和時機才是審慎的做法。 目前的臨床研究中，在MSC的使用劑量差別非常大，每名患者使用的MSC細胞數從四千多~上億個MSC不等。2020年10月Gaetano等發表于medicina上的《Mesenchymal Stromal Cell Therapy in the Management of Perianal Fistulas in Crohn’s Disease》一文，對2013-2020年間針對克羅恩?。–D）的試驗進行總結（如圖3）中發現：骨髓間充質用量在3*107的試驗劑量組，其收獲的療效高于低劑量給藥組（1*107）及低劑量給藥組（9*107）；在park et等所應用脂肪來源的間充質觀察中同樣看到低劑量給藥組（4.33*107）的療效大于高劑量給藥組（17*107）。 圖3：2013-2020年間針對克羅恩病（CD）的試驗 這一現象絕非偶然，進一步研究表明在提取和擴增后，間充質干細胞最佳劑量組在遺傳和形態上更加穩定，并顯示出更大的增殖能力和血管生成特性[8-10]。此外，最大的優勢在于組織生長因子的高表達，降低了血液相容性[11]。其研究的結論是：MSC的最佳劑量取決于不同的疾病、疾病當下所處的嚴重程度以及輸入途徑。 ? 目前，確保合理用藥，保障患者用藥安全、有效、經濟，已成為醫療機構不容回避的問題。為避免MSC引起的不良反應，細胞產品的生產廠家確保細胞質量固然重要，而臨床正確使用則更為關鍵。醫師要高度重視超量使用問題，加強專業理論學習，加強病案討論，落實有關規章制度，為臨床MSC合理使用保駕護航。 俗話說“病來如山倒，病去如抽絲”，間充質干細胞的臨床應用就似春雨一般，勿需驚雷，但需恰到好處。正是這一句“好雨知時節，潤物細無聲?！?/span>
?細胞質量[2]?注射途徑[3]
?治療時機[4-6]?最佳劑量[7]
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