研究者發起的臨床研究（IIT）在免疫細胞臨床開發方面具有特殊的意義。但是，對比注冊臨床（IND臨床）法規體系的快速完善，IIT的相關政策法規一直是空白。而最近由國家衛健委科教司發布的《體細胞臨床研究工作指引》（征求意見稿）（下文以“23版征求意見稿”代稱）則成為彌補這一空白所邁出的一大步。
23版的發布并非一日之功。早在2019年3月，衛健委就曾以征求意見稿的形式發布過一版《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法》（下文以“19版征求意見稿”代稱），其實質上是23版的前身。從內容上來說，19版更類似一個政策骨架，涉及到執行層面的細節并不多。而23版則是對19版內容進行了一定刪減后，對其中的部分內容進行了展開和細節完善。
類似的，干細胞相關的IIT研究也曾發布過《干細胞臨床研究管理辦法》（試行）以及相關的備案材料補充說明和審核要點等一系列政策，并且目前依然執行著備案制。考慮到干細胞和免疫細胞的類似性，這些政策都對23版的內容有著潛移默化的影響，部分內容更是直接被23版所引用。
鑒于此，本文將以23版征求意見稿為主線，對比其與19版以及干細胞相關政策的異同，重點分析23版中的新增重要內容，以供業內同行參考與交流。
資深從業人員應該記得，19版征求意見稿發布的時候反響很大，而其中最具爭議的部分就是區分了臨床研究和轉化應用。這種“臨床研究→轉化應用”的流程設置，看起來和藥品監管中的“臨床試驗→藥品上市”結構頗有幾分神似，也因此被業內私下稱為所謂的“雙軌制”。其爭議的核心，其實在于細胞產品是否可以在滿足一定條件后收費。如果可以的話，我國的細胞治療產品就會在藥監系統批準NDA上市這一途徑之外，又多了一條衛健委監管的產品盈利渠道。這在當時引起廣泛且深刻的討論，甚至連國際干細胞研究學會（ISSCR）都專門致函我國有關部門，希望能慎重考慮該政策的發布。不過，在23版中，已經見不到關于轉化應用相關的內容了。而對于臨床研究，兩版征求意見稿都一致寫明，“不得向受試者收取（或變相收取）相關費用”。
19版其實是允許IIT數據用于藥品注冊的，并專門有一段內容說“醫療機構擬將產品申請藥品注冊的，……已獲得的研究數據可以提交用于藥品評價”。類似的，在《干細胞臨床研究管理辦法》中，也有相關描述，如“依據本辦法開展干細胞臨床研究后，如申請藥品注冊臨床試驗，可將已獲得的臨床研究結果作為技術性申報資料提交并用于藥品評價”。但是23版征求意見稿中相關的內容已經沒有了，取而代之的是截然相反的描述，例如“本指引適用于由醫療機構的研究者發起的、非藥品注冊為目的的體細胞臨床研究” “體細胞臨床研究管理不是，也不能代替藥物臨床試驗管理”。此外，還專門在適用范圍中點明，如果有同類產品（同靶點同適應癥的）獲批IND或者已經在開展注冊臨床的話，就不適用該政策。這是非常明確的表態。
19版征求意見稿提到過一個備案流程，包括“備案信息系統登記→省衛健委→國家衛健委”三個環節。23版只說了備案信息系統上傳信息。但23版還提到具體參照《干細胞臨床研究管理辦法》執行，而《干細胞臨床研究管理辦法》中是明確說了要報省和國家衛健委（政策發表于2015年，當時稱衛計委）的，還要報國家藥監局。但另一方面，按照《干細胞臨床研究管理辦法》，國家衛健委要組織專家委員會。該政策還有大段內容規定專家委員會的職責。然后專家委員會要對備案材料進行審評（是的，干細胞備案是有審評的，中國醫藥生物技術協會還專門發布過一個《干細胞臨床研究項目備案材料審核要點》）。19版提到要“組建體細胞治療專家委員會”，而23版的內容則沒有再出現專家委員會的相關內容。可是如果沒有專家委員會完成審評工作，那報國家衛健委的備案材料就真的只是備案了。總之，備案流程的具體實施細則還需要等待進一步明確，畢竟這只是個征求意見稿。
具體的硬指標包括必須是三甲醫院、有藥物臨床試驗機構備案、全國重點實驗室或國家重大科技基礎設施建設單位、主要研究人員經過GCP培訓、醫院有設置學術委員會和倫理委員會之類的，內容很多，不一一列舉。總體來說，硬指標要求和干細胞備案以及19版的差異不大，醫療機構對這些指標也都比較熟悉。這部分內容不是23版征求意見稿的核心內容，在此不再贅述。
23版征求意見稿在質量體系的頂層建設方面就提出了很詳細的要求。內容包括建立質量受權人制度（19版也有），并且要求重點提供質量受權人從事體細胞制備或產品質量控制相關的工作簡歷（這個19版就沒有了）。此外，要求醫院管理制度要包含對臨床研究用體細胞制劑如何實施質量管理的內容，質量管理體系要符合GMP。如果細胞產品由合作機構制備，還需要對合作機構進行GMP方面的現場評估，等等。對于產品生產和質控的細節，也增加了非常多的要求。包括供者材料的傳染病4+2篩查（IND申報要求4+3，這里只比IND少了一個EBV）、人機料法環、工藝路線圖加關鍵質控點、工藝研究加工藝確認、質量標準加方法學驗證，產品質量要有第三方復核（不是強制要求）等等。不僅如此，還要求工藝穩定性要連續3批生產，制備要提交3個獨立批次的完整記錄。另外，CART這類使用慢病毒等基因修飾載體的細胞產品，則基因修飾載體也要符合上述要求。總體來說，產品質量的要求與干細胞備案類似，但標準更高細節更具體，是全面向GMP靠攏的狀況。整體情況已經和IND要求相差無幾。
臨床前研究一共有7大類，包括毒理實驗（動物實驗）、溶血加局部刺激實驗、免疫原性、成瘤致瘤性（6個月動物實驗，但可分階段提供）、藥代動力學（動物實驗）、插入突變、藥效學實驗（體外加動物實驗）。各個實驗都有具體詳細的要求，且要求都不低。臨床前的內容總體上是在干細胞備案的基礎上又增加了些新項目。與IND申報相比，這7大類實驗已經將IND所需內容囊括了一大半。以CART產品為例，23版要求的臨床前研究僅比IND少了scFv親和力、組織交叉、細胞膜蛋白陣列等寥寥幾個實驗，最耗時耗錢的3大動物實驗（藥效、藥代、毒理）一個沒少。
除了基礎的GCP要求之外，比較有價值的內容有適應證選擇要針對尚無有效干預措施的疾病、病例報告表（CRF）內容要全面、為受試者購買第三方保險、出現嚴重不良事件應當立即暫停研究并于24小時內報告倫理委員會等。但作為醫療機構，這些規定還是比較常見的。這部分內容不是23版征求意見稿的核心內容，在此不再贅述。
整體看來，23版征求意見稿其實是希望解決IIT研究一直存在的幾大頑疾。
細胞治療的特性決定其不能沒有IIT研究，所以IIT有其存在的價值。但細胞產品畢竟是按藥品監管。如果IIT這條路太好走，企業就不會再去走注冊臨床，那么就本末倒置了。19版當時引起那么大的爭議，其核心也就在于此。所以，23版反復強調“非藥品注冊目的” “臨床研究不能替代臨床試驗”，就是為了明確表態，將IIT和IND的定位劃分清楚。
另一方面，IIT一直被人詬病監管松懈，主要體現在產品質量差和臨床數據質量差這兩方面。也就是“產品不符合GMP，臨床不符合GCP”。GCP是醫院的看家本領，只要衛健委提出要求，醫院還是很容易做到的。但GMP則不然。例如，倫理委員會作為IIT的第一線審查機構，其內部非常缺乏懂GMP的審核人員。換言之，即使企業愿意將自己的生產資料公開，倫理委員會也看不明白，更不用提去實施有效的監管了。對此，衛健委開出的藥方是一個三位一體的組合拳：首先倫理委員會納入懂細胞制備和質控的專家，其次通過政策詳細規定生產方面需要提交的材料，第三借助第三方的力量，在廠房潔凈度、產品放行檢等環節提示醫院可以找第三方來評估。最終的目的，還是希望能將GMP的理念引入IIT，提高細胞產品的質量。
不過，IIT本身是具有很多特殊性的。23版的初衷是好的，發力點也的確打在了IIT的要害上。但既要IIT產品質量和非臨床研究全面靠攏IND，又不允許IIT臨床數據用于IND申報，這會不會落入“一放就亂，一管就死”的政策怪圈，目前還未可知。
畢竟，23版只是一個征求意見稿。很多事情，我們還需要時間來證明。
細胞治療類產品的出現對監管和被監管方同時提出了挑戰。目前，我國監管機構已經充分認識到了細胞治療產品的特殊性，并針對性的制定了多部政策或指導原則，以更好的適應行業需求、促進行業發展。對業內公司而言，對政策法規的系統性解讀可以快速捋清監管要求，為自家產品制定清晰的開發計劃，并在實際工作過程中做出正確的決定。
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