張鋒團(tuán)隊(duì)勝訴，諾獎(jiǎng)得主團(tuán)隊(duì)失去真核細(xì)胞CRISPR專利

當(dāng)?shù)貢r(shí)間 2 月 28 日，美國(guó)專利和商標(biāo)局（USPTO）裁定來(lái)自哈佛和麻省理工學(xué)院博德研究所（Broad Institute）的張鋒團(tuán)隊(duì)擁有在真核細(xì)胞中使用 CRISPR 的專利，結(jié)束了長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的 CRISPR 專利紛爭(zhēng)。

這一決定對(duì)加利福尼亞大學(xué)和已從其獲得技術(shù)許可的生物技術(shù)公司（包括 Intellia Therapeutics 和 CRISPR Therapeutics）而言是一個(gè)巨大的打擊。他們現(xiàn)在必須與博德研究所進(jìn)行談判，確認(rèn)是否可以將該技術(shù)用于人類治療。

專利之爭(zhēng)到底怎么回事？

2012年8月17日，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）合作，在 Science 雜志發(fā)表了基因編輯史上的里程碑論文，成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理。

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2013年2月15日，張鋒在 Science 雜志發(fā)表了，首次將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)改進(jìn)并應(yīng)用于哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞。

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自此，近年來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域最耀眼的技術(shù)正式宣告誕生，Jennifer Doudna、張鋒、Emmanuelle Charpentier 三人，也被人們稱為CRISPR三巨頭。

當(dāng)然，整個(gè)技術(shù)的發(fā)展不能被過(guò)度簡(jiǎn)化為兩篇論文和三個(gè)作者，包括哈佛大學(xué)遺傳學(xué)教授 George Church 在內(nèi)的其他研究者，也對(duì)該技術(shù)的進(jìn)步做出過(guò)重要貢獻(xiàn)，特別是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞方面—— Church 研究 CRISPR/Cas9 的論文跟張鋒 2013 年的 Science 論文背靠背。

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從那時(shí)起，大量的發(fā)表在頂級(jí)期刊的文章開(kāi)始證明，改造后的CRISPR/Cas9可以在人類細(xì)胞以及其他動(dòng)物或者植物細(xì)胞中，高效完成基因組編輯。利用該技術(shù)的生物科技公司大量涌現(xiàn)，不僅可以用于轉(zhuǎn)基因生物以及一些生物試劑賺足了真金白銀，還可以利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)針對(duì)人體細(xì)胞的進(jìn)行基因改造，這種基于基因改造的基因療法已經(jīng)逐漸從夢(mèng)想慢慢變成現(xiàn)實(shí)了。

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2013年10月，張峰（Zhang Feng）所在的研究所（博德研究所和麻省理工學(xué)院）提出了CRISPR-Cas9技術(shù)專利的加急申請(qǐng)。該專利申請(qǐng)?jiān)?014年4月被通過(guò)了，而張峰也被授予其他相關(guān)技術(shù)的專利。而早在2013年3月由Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier提出的專利申請(qǐng)仍在審查之中。

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CRISPR 技術(shù)的先驅(qū)，從左至右：George Church、Jennifer Doudna、張鋒、Emmanuelle Charpentier 圖片來(lái)源：Science 官網(wǎng)

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2013 年底，張鋒、劉如謙、Church、Doudna 在波士頓合伙創(chuàng)立了基因編輯公司—— Editas Medicine。作為第一批進(jìn)入基因編輯行業(yè)的高新技術(shù)企業(yè)，公司于2016 年 2 月在納斯達(dá)克上市，成為基因編輯領(lǐng)域首家 IPO 的公司。

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在取得 CRISPR/Cas9 的專利后，2014 年，Doudna 因?qū)＠臍w屬問(wèn)題與張鋒分道揚(yáng)鑣，離開(kāi) Editas 加入了成立的 Intellia Therapeutics，于2016 年 5 月上市。Charpentier 在瑞士于 2013 年創(chuàng)立了自己的公司 CRISPR Therapeutics， 2016 年 10 月上市。

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高新技術(shù)公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力是專利，Doudna 當(dāng)初之所以出走，也正是因?yàn)閷＠?/span>

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她與張鋒爭(zhēng)論的焦點(diǎn)非常關(guān)鍵：CRISPR/Cas9 的專利究竟歸誰(shuí)？

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按照「誰(shuí)先發(fā)現(xiàn)就歸誰(shuí)」的原則，Doudna 認(rèn)為自己和 Charpentier 的論文發(fā)表在先，而且她倆早在 2012 年 5 月 25 日就提交了保護(hù) CRISPR 技術(shù)的專利申請(qǐng)，張鋒的專利在七個(gè)月后的 12 月 12 日提交，但參與了加快審核，于 2014 年 4 月先行獲得。

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從技術(shù)上看，張鋒團(tuán)隊(duì)的專利「攻勢(shì)」顯然更專業(yè)。

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專利的加快審查機(jī)制在很多國(guó)家都存在，以美國(guó)的情況而言，進(jìn)入快速審核的專利多數(shù)在 12 個(gè)月內(nèi)即可授權(quán)，相比之下，常規(guī)流程的平均審查周期為 23.7 個(gè)月。除了加快審核之外，團(tuán)隊(duì)還合理利用相關(guān)政策把 CRISPR 的專利拆成很多份，在法理上把該技術(shù)的發(fā)現(xiàn)權(quán)和應(yīng)用權(quán)區(qū)分開(kāi)。

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另外，張鋒團(tuán)隊(duì)還精確把握了美國(guó)的專利政策，即專利的有效性主要基于「誰(shuí)先完成研究」而非「誰(shuí)先申請(qǐng)專利」，張鋒團(tuán)隊(duì)還拿出實(shí)驗(yàn)記錄，顯示團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)度在 Doudna 和 Charpentier 發(fā)表論文前就已經(jīng)領(lǐng)先。

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在獲得專利后，張鋒對(duì)學(xué)術(shù)界開(kāi)放了 CRISPR/Cas9 基因編輯的專利，任何非商業(yè)目的的研究都可免費(fèi)使用，贏得了學(xué)術(shù)界不少人的支持。

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然而，Doudna 和 Charpentier 并不買賬。2016 年 1 月，Doudna 所在的 UC Berkeley 和維也納大學(xué)以及 Emmanuelle Charpentier（縮寫為 CVC 團(tuán)隊(duì)）聯(lián)合起來(lái)，向美國(guó)專利和商標(biāo)局（USPTO）的上訴委員會(huì)進(jìn)行了上訴。8 月，CVC 團(tuán)隊(duì)公布了一封張鋒團(tuán)隊(duì)前雇員的電郵，其中明確提到張鋒是在 2012 年讀過(guò) Doudna 的論文后才開(kāi)始 CRISPR 方面的研究。

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2017 年 2 月委員會(huì)作出裁決，認(rèn)為張鋒團(tuán)隊(duì)的專利主要針對(duì)真核生物中 CRISPR 技術(shù)的使用，并不侵犯 CVC 團(tuán)隊(duì)早先的專利申請(qǐng)。有鑒于該技術(shù)最廣闊的應(yīng)用前景正是基于真核生物，CVC 團(tuán)隊(duì)對(duì)裁定結(jié)果不滿，繼續(xù)向聯(lián)邦巡回上訴法院上訴。2018 年 9 月，上訴法院裁定維持先前判決。

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此后，CVC 團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)第二輪上訴，USPTO 的上訴委員會(huì)于 2020 年 9 月做出裁定，張鋒團(tuán)隊(duì)擁有將 CRISPR 技術(shù)用于真核細(xì)胞（包括人類細(xì)胞）的優(yōu)先專利，這是 CRISPR 技術(shù)相關(guān)專利中含金量最高的部分。

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同時(shí)，該裁定也肯定了 CVC 團(tuán)隊(duì)是 CRISPR 基因編輯技術(shù)中關(guān)鍵技術(shù)的發(fā)明者。CRISPR 系統(tǒng)中的關(guān)鍵技術(shù)之一正是引導(dǎo) RNA，于是今年年初（當(dāng)?shù)貢r(shí)間 2 月 4 日）雙方就誰(shuí)發(fā)明了CRISPR基因組編輯工具又展開(kāi)了爭(zhēng)論。本次爭(zhēng)論的焦點(diǎn)就是 CRISPR 系統(tǒng)中的關(guān)鍵分子——引導(dǎo) RNA（guide RNA）。

圖片來(lái)源：Science 官網(wǎng)

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當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年2月28日，在圍繞CRISPR基因編輯技術(shù)的專利糾紛中，美國(guó)專利商標(biāo)局做做出的這一裁定指出張鋒所在的博德研究所團(tuán)隊(duì)擁有在真核細(xì)胞中使用CRISPR基因編輯技術(shù)的專利，也為長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的CRISPR專利之爭(zhēng)暫時(shí)劃上句號(hào)。

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本文綜合整理至：生物世界、生物學(xué)霸、生物谷官網(wǎng)、STAT官網(wǎng)