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8月份國內新出的外泌體和細胞外囊泡領域論文不完全統計有226篇。大于10分的15篇。本期主要內容包括：同種異體脂肪MSC EV用于霧化吸入的有效性和安全性評價、Rab20下調介導TPI1減少的EV驅動肝癌發生、產腸毒素脆弱類桿菌通過抑制外泌體miRNA促進腸道炎癥和惡性腫瘤、老年人和糖尿病患者對新冠肺炎預后不佳的原因在于外泌體miRNA、人EV中ncRNA表達的綜合數據庫、鹿茸干細胞的外泌體減輕MSC衰老和骨關節炎、靶向腫瘤的高效化學/基因/光熱療法、牛奶EV通過調節腸道免疫和重塑腸道微生物群來緩解潰瘍性結腸炎、口面部骨骼發育、光動力療法、人參衍生納米顆粒增強免疫檢查點抗體的功效等方面內容。內容十分豐富，不容錯過。

1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的瞿介明教授團隊：同種異體脂肪間充質細胞來源細胞外囊泡用于霧化吸入的有效性和安全性評價

Shi, M. M., et al. (2021).”Preclinical efficacy and clinical safety of clinical-grade nebulizedallogenic adipose mesenchymal stromal cells-derived extracellular vesicles.”

J Extracell Vesicles 10(10): e12134.? IF=25.841

前期報道：瑞金醫院瞿介明教授團隊：同種異體脂肪間充質細胞來源細胞外囊泡用于霧化吸入的有效性和安全性評價

該研究通過小鼠實驗和臨床試驗（健康志愿者）證實霧化吸入MSC-EVs治療策略有效性和安全性，提示通過霧化吸入MSC-EVs的給藥途徑具有優越的性能，為進一步推進霧化吸入MSC-EVs在急性呼吸窘迫綜合征中的臨床應用提供有力證據。

2.香港大學Judy Wai Ping Yam教授團隊：由Rab20下調介導的TPI1減少的細胞外囊泡促進有氧糖酵解以驅動肝癌發生

Liu, B. H. M., et al. (2021).”TPI1-reduced extracellular vesicles mediated by Rab20 downregulation promotes aerobic glycolysis to drive hepatocarcinogenesis.”

J Extracell Vesicles 10(10): e12135.? IF=25.841

Rab GTPases是確保細胞內運輸的適當時空調節的主要介質。已經在各種人類癌癥中發現了 Rab 蛋白的功能損傷和表達改變。關于Rab蛋白在細胞外囊泡 (EV) 生物發生中的作用有新的證據。在肝細胞癌 (HCC) 中，使用RNA測序比較相鄰非腫瘤組織和HCC的表達譜，發現Rab20是HCC中最常下調的Rab成員。在功能上，轉移性HCC細胞中Rab20的恢復導致EV的釋放，其促進細胞生長、運動和轉移的活性減弱。相反，敲除Rab20的正常肝細胞釋放的EV失去對HCC細胞生長和運動的抑制作用。蛋白質組學分析顯示，EV中磷酸丙糖異構酶 1（TPI1）（一種糖酵解酶）的水平與釋放細胞的Rab20表達呈正相關。靶向在Rab20敲低細胞釋放的EV中表達的TPI1會損害EV的致癌活性。此外，TPI1敲低細胞釋放的EV概括了來自具有Rab20低表達的HCC細胞的 EV 的促進作用。有氧糖酵解有利于腫瘤細胞的存活和增殖。該研究觀察到增強的細胞生長和運動是由具有降低的TPI1的EV誘導的增強的有氧糖酵解驅動的。添加糖酵解抑制劑會阻斷TPI1含量減少的EV的促進作用。總之，該研究提供了腫瘤細胞衍生的EV與HCC中Rab20失調的葡萄糖代謝之間的機制聯系。?

3.上海交大醫學院附屬仁濟醫院消化科團隊：產腸毒素脆弱類桿菌通過抑制外泌體miRNA促進腸道炎癥和惡性腫瘤

Cao, Y., et al. (2021).”Enterotoxigenic Bacteroides fragilis promotes intestinal inflammation and malignancy by inhibiting exosomes-packaged miR-149-3p.”

Gastroenterology.? IF=22.682

前期報道：【Gastroenterology】上海交大醫學院附屬仁濟醫院：產腸毒素脆弱類桿菌通過抑制外泌體miRNA促進腸道炎癥和惡性腫瘤

4.南京大學生命科學學院張辰宇、閆超以及中科院武漢病毒所張磊砢課題組合作：老年人和糖尿病患者對新冠肺炎預后不佳的原因在于外泌體miRNA

Wang, Y., et al. (2021).”Decreased inhibition of exosomal miRNAs on SARS-CoV-2 replication underlies poor outcomes in elderly people and diabetic patients.”

Signal TransductTarget Ther 6(1): 300.? IF=18.187

前期報道：南京大學：老年人和糖尿病患者對新冠肺炎預后不佳的原因在于外泌體miRNA

5.華中科技大學生命科學與技術學院郭安源教授、南通大學附屬醫院張瓊博士合作：EVAtlas——人細胞外囊泡中ncRNA表達的綜合數據庫

Liu, C. J., et al. (2021).”EVAtlas: a comprehensive database for ncRNA expression in human extracellular vesicles.”

Nucleic Acids Res.? IF=16.971

包裝各種分子的細胞外囊泡 (EV) 在細胞間通訊中起著至關重要的作用。非編碼 RNA (ncRNA) 是 EV 中重要的功能分子和生物標志物。對不同條件下 EVs 中ncRNAs 的表達進行全面研究是 EVs 功能發現和應用的基本步驟。該報道為24種條件和40多種疾病的人類EV（1506 sEV 和 524 lEV）策劃了 2030 個小RNA-seq 數據集。執行了一個統一的讀取動態分配算法（RDAA），考慮了錯配和多映射讀取，以量化七種 ncRNA 類型（miRNA、snoRNA、piRNA、snRNA、rRNA、tRNA 和 Y RNA）的表達譜。我們構建了 EVAtlas (http://bioinfo.life.hust.edu.cn/EVAtlas)，這是一個用于 EV 中 ncRNA 表達的綜合數據庫，具有四個功能模塊：（i）瀏覽和比較24個條件下以及8種來源（血漿、血清、唾液、尿液、精子、母乳、原代細胞和細胞系）的EV中 ncRNA 的分布；(ii) 根據其表達優先考慮條件相關組織中的候選 ncRNA；(iii) 探索24種條件下EV中特異性表達的ncRNA；(iv)研究ncRNA功能、相關藥物、靶基因和EVs分離方法。EVAtlas包含EV中最全面的ncRNA表達，將成為該領域的關鍵資源。

6.【綜述】中國科學院理化技術研究所王樹濤研究員、孟靖昕合作：基于細胞外囊泡的液體活檢的先進納米技術

Min, L., et al. (2021). “Advanced Nanotechnologies for Extracellular Vesicle-Based Liquid Biopsy.”

Adv Sci(Weinh): e2102789.? IF=16.806

細胞外囊泡 (EV) 正在成為液體活檢中生物標志物的新來源，因為它們廣泛存在于大多數體液中，并且能夠從疾病相關細胞中裝載貨物。由于 EVs 在疾病診斷和治療中的關鍵作用，人們已經為高效分離、檢測和分析 EVs 做出了重大努力。此處討論了先進 EV 檢測納米技術的最新概述。首先，介紹了基于 EV 的液體活檢的幾個關鍵挑戰。然后，總結了基于物理特征、化學親和力以及納米結構與化學親和力結合的 EV 分離納米技術的相關關鍵進展。接下來，概述了用于 EV 檢測的高靈敏度傳感器和用于單個 EV 檢測的高級方法。隨后將EV分析引入實際臨床場景，突出機器學習在該領域的應用。最后，提出了開發用于EV檢測的下一代納米技術的未來機會。?

7.【綜述】江蘇大學陶志敏、許文榮教授：細胞外囊泡作為納米/微米尺度的遞送系統

Fu, P., et al. (2021).”Extracellular vesicles as delivery systems at nano-/micro-scale.”

Adv Drug Deliv Rev: 113910.? IF=15.47

細胞外囊泡 (EV) 在藥物遞送和生物成像中作為納米/微米尺寸的載體顯示出巨大的前景。通過大量的研究工作探索了EV的更多特性，它們的物理化學特性、生物學特征和機械方面使它們成為獨特的載體，在提供治療診斷貨物時具有特殊的藥代動力學、循環代謝和生物分布模式。在這篇評論中，首先分析了EV作為遞送平臺的利弊。其次，與工程納米顆粒遞送系統（例如生物相容性二嵌段共聚物）相比，精心設計了改善 EV（特別是外泌體）的合理設計。最后，比較了EV中不同的藥物加載方法，得出了如何構建臨床可用且有效的納米/微載體以實現令人滿意的醫療任務的結論。?

8.【綜述】香港大學Qizhou Lian與芝加哥大學Huanhuan Joyce Chen合作：細胞生物學、疾病和治療學中的細胞外囊泡

Thakur, A., et al. (2021). “Themini player with diverse functions: extracellular vesicles in?cell biology, disease, and therapeutics.”

Protein Cell.? IF=14.87

細胞外囊泡 (EV) 是直徑約 30-1000 nm 的微小生物納米囊泡，可釋放到大多數細胞類型的細胞外基質和生物流體中。EV的分類包括外泌體、微泡和凋亡小體。EV的作用從被假定為垃圾袋到在關鍵生理和病理條件下的關鍵角色的轉變在許多方面都是革命性的。最近發現EVs通過細胞間通訊在干細胞生物學和癌癥進展中發揮關鍵作用，有助于器官發育和癌癥的進展。本綜述側重于迄今為止在EV與干細胞及其生態位之間的串擾的作用以及發育生物學中不同胚層之間的細胞通訊方面取得的重大研究進展。此外，還討論了EV在癌癥進展中的作用及其作為治療劑或藥物輸送載體的應用。所有這些發現都得益于EV相關研究的巨大技術進步，尤其是微流體系統。本綜述還廣泛討論了它們在EV表征方面的優缺點。還討論了EV在正常細胞過程和疾病狀況中的作用，以及它們作為診斷和治療工具的應用。最后，提出了干細胞和癌癥生物學中EV相關研究的未來前景。

9.首都醫科大學宣武醫院Si Wang、干細胞與生殖生物學國家重點實驗室曲靜研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員、中國科學院動物研究所劉光慧研究員：鹿茸干細胞的外泌體減輕間充質干細胞衰老和骨關節炎

Lei, J., et al. (2021). “Exosomes from antler stem cells alleviate mesenchymal stem cell senescence and osteoarthritis.”

Protein Cell.? IF=14.87

10.華中科技大學劉筆鋒教授：外泌體使靶向腫瘤的高效化學/基因/光熱療法成為可能

Wang, J., et al. (2021). “Designer exosomes enabling tumor targeted efficient chemo/gene/photothermal therapy.”

Biomaterials 276: 121056.?IF=12.479

外泌體是細胞分泌和吸收的內源性納米顆粒（50-150 nm），最近已被用作癌癥治療的診斷和治療平臺。將基于外泌體的遞送與多種治療方式相結合，可以帶來更好的臨床結果并減少副作用。該研究將設計外泌體的靶向性和生物相容性與化學/基因/光熱療法相結合。該平臺由裝載有內化阿霉素（DOX，一種模型抗癌藥物）的外泌體組成，并涂有磁性納米顆粒，該納米顆粒與能夠靶向miR-21 的分子信標結合，用于響應分子成像。包被的磁性納米顆粒能夠通過外部磁場引導富集腫瘤部位的外泌體。在外泌體聚集在腫瘤部位后，近紅外輻射 (NIR) 的應用會引起局部高熱并觸發外泌體內裝載的貨物的釋放。釋放的分子信標可以針對miR-21 進行成像和基因沉默。同時，釋放的阿霉素用于殺死癌細胞。在 NIR 下用 Exo-DOX-Fe(3)O(4)@PDA-MB 處理后，大約 91.04% 的癌細胞被殺死。動物模型已經證明了基于外泌體的癌癥治療方法的能力，其中使用磁場引導的腫瘤靶向化學/基因/光熱方法使腫瘤大小顯著減小了97.57%。因此，作者預計這種外泌體介導的多模式療法將成為下一代精準癌癥納米藥物的有前途的平臺。?

11.中國海洋大學易華西教授、新加坡國立大學Jiong-WeiWang：牛奶來源的細胞外囊泡通過調節腸道免疫和重塑腸道微生物群來緩解潰瘍性結腸炎

Tong, L., et al. (2021).”Milk-derived extracellular vesicles alleviate ulcerative colitis by regulating the gut immunity and reshaping the gut microbiota.”

Theranostics 11(17): 8570-8586.? IF=11.556

理由：牛乳是人類飲食的重要組成部分，尤其是對兒童而言，因為它富含各種營養素。該研究開發了一種從牛奶 (mEVs) 中分離細胞外囊泡的有效方案，并發現mEVs 含有大量免疫活性蛋白并調節健康小鼠的腸道免疫和微生物群。該研究旨在探索 mEVs 對炎癥性腸病的治療效果。方法：分別通過 RNA 測序和蛋白質組學分析 mEV 中的 MicroRNA 和蛋白質含量，然后進行功能注釋。通過用葡聚糖硫酸鈉喂養小鼠誘導潰瘍性結腸炎 (UC)。通過流式細胞術對腸道免疫細胞群進行表型分析，并通過16S rRNA 測序分析腸道微生物群。結果：發現，在小鼠UC模型中，mEV 中豐富的蛋白質和microRNA 參與免疫和炎癥通路的調節，口服 mEV 可防止結腸縮短、減少腸上皮破壞、抑制炎癥細胞浸潤和組織纖維化。從機制上講，mEVs 通過抑制 TLR4-NF-κB信號通路和 NLRP3 炎癥小體激活來減弱炎癥反應。此外，mEVs能夠糾正細胞因子產生障礙并恢復發炎結腸中 T 輔助型 17(Th17) 細胞和白細胞介素-10(+)Foxp3(+) 調節性 T (Treg) 細胞之間的平衡。在用 mEV 治療后，UC 中受到干擾的腸道微生物群也部分恢復。腸道微生物群與細胞因子之間的相關性表明，mEVs可能通過影響腸道微生物群來調節腸道免疫。結論：這些發現表明，mEVs 通過抑制 TLR4-NF-κB 和 NLRP3 信號通路、恢復 Treg/Th17 細胞平衡和重塑腸道微生物群來調節腸道免疫穩態，從而減輕結腸炎。

12.南京醫科大學徐艷教授：GATA4驅動的miR-206-3p特征通過調節成骨和破骨細胞活性來控制口面部骨骼發育

Guo, S., et al. (2021).”GATA4-driven miR-206-3p signatures control orofacial bone development by regulating osteogenic and osteoclastic activity.”

Theranostics 11(17):8379-8395.? IF=11.556

口面部骨骼發育過程中的生長障礙可能導致口面部畸形。間充質譜系成骨細胞的骨基質形成與破骨細胞的骨吸收之間的平衡對于口面部骨骼發育至關重要。盡管口面部間充質干細胞 (OMSCs) 在口面部骨骼發育中的機制已經得到深入研究，但 OMSCs 與破骨細胞之間的通訊仍不清楚。方法：使用神經嵴細胞特異性敲除小鼠模型來研究 GATA 結合蛋白 4 (GATA4) morphant s中的口面部骨骼發育。在體外研究了 OMSCs 衍生的外泌體（OMExos）對破骨細胞生成和骨吸收活性的潛在機制。從 OMExos 中提取 miRNA，并使用 Affymetrix miRNA 陣列確定 miRNA 豐度的差異。熒光素酶報告基因檢測用于驗證 OMSCs 中 GATA4 和miR-206-3p 之間的結合，并確認 OMSCs 和破骨細胞中 miR-206-3p 及其靶基因的假定結合。在體外和體內檢查了GATA4-miR-206-3p 軸在 OMSC 成骨分化和破骨細胞生成中的調節機制。結果：Wnt1-Cre;Gata4(fl/fl) 小鼠 (cKO) 不僅表現出抑制骨形成，而且表現出活躍的骨吸收。在體外與 cKO OMSCs 共培養的破骨細胞表現出增加的破骨細胞生成能力，這是外泌體依賴性的。AffymetrixmiRNA 陣列分析顯示 miR-206-3p 在來自shGATA4 OMSC 的外泌體中下調。此外，miR-206-3p 的轉錄活性直接受 OMSC 中 GATA4 的調節。進一步證明 miR-206-3p 通過直接靶向骨形態發生蛋白 3（Bmp3）和活化 T 細胞細胞質 1的核因子（NFATc1），在調節口面部骨骼發育中起關鍵作用。OMExos 和 agomiR-206-3p通過增加骨小梁結構和減少破骨細胞數量來增強Wnt1-cre;Gata4(fl/fl) 小鼠的骨量。結論：研究結果證實miR-206-3p是 GATA4 的重要下游因子，可調節 OMSCs 和破骨細胞的功能。這些結果證明了 OMExos 和 microRNA agomirs 在促進骨再生方面的效率，為未來口面部骨骼畸形提供了理想的治療工具。?

13.第四軍醫大學：設計外泌體，通過化學光動力療法靶向有效誘導癌癥鐵死亡

Du, J., et al. (2021). “Designer exosomes for targeted and efficient ferroptosis induction in cancer viachemo-photodynamic therapy.”

Theranostics 11(17): 8185-8196.? IF=11.556

背景：迫切需要有效和特異性地誘導肝癌細胞死亡。該研究旨在設計一個基于外泌體的平臺，以高特異性將鐵死亡誘導劑（Erastin，Er）和光敏劑（RoseBengal，RB）輸送到腫瘤組織中。方法：用對照或 CD47過表達質粒轉染外泌體供體細胞（HEK293T）。通過超離方法分離外泌體并加載Er和RB。Hepa1-6 細胞異種移植 C57BL/6 模型通過尾靜脈注射對照和工程外泌體。通過跟蹤熒光標記的外泌體來分析注射的外泌體的體內分布。光動力療法是通過532 nm激光照射進行的。系統分析了對肝細胞癌的治療效果和毒副作用。結果：當CD47 通過轉染強制表達時，CD47被有效地加載到供體細胞的外泌體上。 CD47表面功能化(Exos(CD47))使外泌體有效逃避單核吞噬細胞系統(MPS)的吞噬作用，從而增加了在腫瘤組織中的分布。超聲處理后，Erastin 和 RB 可以被有效地封裝到外泌體中，并且在 532 nm 激光照射后，載藥外泌體（Er/RB@Exos(CD47)）在體外和體內均強烈誘導腫瘤細胞鐵死亡。此外，與對照外泌體 (Er/RB@Exos(Ctrl)) 相比，Er/RB@Exos(CD47) 在肝臟中的毒性要低得多。結論：由CD47、Erastin 和 RoseBengal 組成的工程化外泌體在肝細胞癌 (HCC) 中誘導明顯的鐵死亡，而在肝臟和腎臟中的毒性最小。所提出的外泌體將為治療各種類型的惡性腫瘤提供一種有前景的策略。

前期報道：空軍軍醫大學：一種新設計的外泌體通過化學-光動力療法有效誘導腫瘤細胞鐵死亡

14.南京中醫藥大學曹鵬、曹萌等：人參衍生納米顆粒通過重編程冷腫瘤微環境來增強免疫檢查點抗體的功效

Han, X., et al. (2021).”Ginseng-derived nanoparticles potentiate immune checkpoint antibody efficacy by reprogramming the cold tumor microenvironment.”

Mol Ther.? IF=11.454

以低效應T細胞浸潤為標志的冷腫瘤微環境 (TME) 導致對免疫檢查點抑制劑 (ICI) 治療的反應較弱。因此，將冷熱TME轉換為改善有效ICI治療的關鍵。此前，作者報道了一種細胞外囊泡 (EVs) 樣人參衍生納米粒子 (GDNPs)，它從人參中分離出來，可以改變 M2 極化以延遲熱腫瘤 B16F10 的進展。然而，冷腫瘤在現實世界中更為常見和具有挑戰性。該研究探索了GDNPs和PD-1（程序性死亡-1）mAb 的組合策略，該策略表現出改變冷TME 的能力，隨后在多個小鼠腫瘤模型中誘導持久的全身抗腫瘤免疫。GDNPs增強了PD-1 mAb激活腫瘤浸潤T淋巴細胞的抗腫瘤功效。研究結果表明，GDNPs 可以重編程腫瘤相關巨噬細胞 (TAMs) 以增加CCL5和CXCL9的分泌，以將CD8+T細胞募集到腫瘤床中，這與PD-1 mAb治療具有協同作用，且未檢測到全身毒性。GDNPs原位激活TAMs可以廣泛地作為一個簡單的平臺來調節抑制性冷TME并在未來的臨床應用中優化PD-1 mAb 免疫治療。

15.【綜述】中南大學湘雅二醫院向大雄課題組：人工外泌體在轉化納米醫學中的應用

Li, Y. J., et al. (2021).”Artificial exosomes for translational nanomedicine.”

J Nanobiotechnology19(1): 242.? IF=10.435

前期報道：【綜述】中南大學：人工外泌體在轉化納米醫學中的應用

16.皖南醫學院第一附屬醫院：外泌體膜修飾的M2巨噬細胞靶向納米藥物——治療過敏性哮喘

Pei, W., et al. (2021). “Exosomem embrane-modified M2 macrophages targeted nanomedicine: Treatment for allergicasthma.”

J Control Release 338: 253-267.?IF=9.776

前期報道：皖南醫學院：一種靶向巨噬細胞的外泌體膜修飾的納米藥物，用于治療過敏性哮喘

17.復旦大學上海腫瘤醫院：工程外泌體賦予雷公藤內酯靶向遞送用于惡性黑色素瘤治療

Jiang, L., et al. (2021).”Engineering Exosomes Endowed with Targeted Delivery of Triptolide for Malignant Melanoma Therapy.”

ACS Appl Mater Interfaces.? IF=9.229

惡性黑色素瘤被認為是最具侵襲性的皮膚癌。雷公藤內酯 (TPL) 具有多種與癌癥治療相關的生物和藥理活性。腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）可以通過與癌細胞上高表達的DR5結合來誘導癌細胞凋亡。外泌體是天然納米材料，具有低免疫原性、無毒和優異的生物相容性，已被廣泛用作各種治療貨物的新興遞送載體。該研究提出并系統研究了一種基于TRAIL工程外泌體 (TRAIL-Exo) 的遞送系統，用于加載TPL用于靶向治療惡性黑色素瘤。結果表明，TRAIL-Exo/TPL可以通過體外激活外源性TRAIL通路和內源性線粒體通路來提高腫瘤靶向性，增強細胞攝取，抑制增殖、侵襲和遷移，并誘導A375細胞凋亡。此外，靜脈注射TRAIL-Exo/TPL顯著抑制了腫瘤進展并降低了TPL在黑色素瘤裸鼠模型中的毒性。總之，該研究提出了一種基于外泌體的高效藥物遞送納米載體的新策略，并為開發具有協同治療功效和靶向能力的黑色素瘤治療有前景的方法提供了替代維度。

18.暨南大學張灝教授與格羅寧根大學醫學中心合作：雙特異性抗體CD73xEpCAM選擇性抑制腺苷介導的癌源性細胞外囊泡免疫抑制活性

Ploeg, E. M., et al. (2021).”Bispecific antibody CD73xEpCAM selectively inhibits the adenosine-mediated immunosuppressive activity of carcinoma-derived extracellular vesicles.”

Cancer Lett.?IF=8.679?

19.浙江大學張松英教授：雌激素通過逆轉細胞外囊泡介導的免疫抑制腫瘤微環境抑制小鼠結腸癌的生長

Jiang, L., et al. (2021).”Estrogen inhibits the growth of colon cancer in mice through reversing extracellular vesicle-mediated immunosuppressive tumor microenvironment.”

Cancer Lett 520: 332-343.? IF=8.679?

20.上海交大瑞金醫院&復旦大學化學系：基質輔助激光解吸電離質譜分析血漿外泌體評估骨肉瘤轉移

Han, Z., et al. (2021).”Matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry profiling of plasma exosomes evaluates osteosarcoma metastasis.”

iScience 24(8):102906.? IF=5.458

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