盤點全球獲批上市的細胞治療產品

細胞療法是目前臨床前和臨床環境中研究最多的治療方式之一，許多細胞治療產品已獲得批準。截止2022年初，全球經批準的細胞治療產品共33款，包括12種免疫細胞和21種干細胞。值得注意的是，許多已經批準的細胞療法正在開發新的適應癥。

下文，我們將分別介紹已經獲得各國監管機構批準上市的細胞治療產品。

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免疫細胞，目前只有T細胞和DC產品被批準上市。其中大多數 T 細胞產品是用于血液系統惡性腫瘤的CAR-T療法，而?DC 產品是用于治療實體腫瘤的疫苗。

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目前，全球范圍內共批準了9種T細胞相關產品，其中美國FDA批準上市6 款CAR-T 產品，中國NMPA批準上市2款CAR-T產品。有意思的是，韓國KFDA批準上市1款CIK產品。

1. CAR-T細胞療法

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目前全球市場上共有8種CAR-T產品獲上市批準。2017年，美國FDA批準全球第一款CAR-T細胞療法Kymriah。Kymriah適用于復發性、難治型以及青少年B細胞急性淋巴性白血病(ALL)?，主要用于青少年、兒童患者。

2020年，第三款CAR-T產品Tecartus獲得美國FDA批準。Tecartus適用于治療成人r/r套細胞淋巴瘤（MCL），這是一種侵襲性、罕見的非霍奇金淋巴瘤。Tecartus制備過程包括一個豐富T細胞群的步驟，并從患者外周血單個核細胞（PBMC）中去除循環腫瘤細胞（CTC）。目的是防止CAR-T細胞在體外制備過程中活化和隨后耗盡。

2. CIK細胞療法

目前全球市場上只有1種CIK產品獲上市批準。ImmunCell-LC是一種自體細胞因子誘導殺傷?(CIK)細胞療法，在2007 年獲得韓國KFDA 批準，并在2018年獲得美國FDA孤兒藥稱號。它被用作肝細胞癌、腦腫瘤和胰腺癌切除后的輔助治療，通過清除殘余腫瘤細胞實現治療。ImmunCell-LC的制備，通過分離外周血單個核細胞（PBMC），然后用IL-2和抗CD3抗體一起刺激培養，最后得到活化的混合的一群異質性T細胞。

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3. DC細胞

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目前全球市場上共有3種DC產品獲上市批準。DC 疫苗是免疫細胞治療另一個活躍領域，主要采用自體細胞。

各國獲批DC產品一覽

2010年，Provenge獲得美國FDA批準，用于治療激素難治性前列腺癌。Provenge是美國FDA批準的第一個DC療法，也是FDA批準的唯一的DC療法。

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2007年，自體DC療法CreaVax被韓國KFDA批準，用于腎細胞癌的治療。2017年，自體DC療法APCeden被印度CDSCO批準，用于治療前列腺癌、卵巢癌、結直腸癌和非小細胞肺癌等疾病的治療。

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截至目前，全球共有21種干細胞產品已在全球獲得批準，其中12種獲得美國FDA或歐洲EMA的批準。其余9種產品主要在亞洲獲得批準。值得注意的是，獲批產品主要是由造血干細胞或間充質干細胞組成。另外，還有一個角膜緣干細胞產品。

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1. 造血干細胞（HSC）

目前全球批準的造血干細胞療法共有 10 種。其中美國FDA批準 8 種臍血產品，均用于造血干細胞移植的治療。歐盟EMA 批準 2 種基于自體造血干細胞的基因療法，Strimvelis 用于腺苷脫氨酶缺乏癥(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治療輸血依賴性地中海貧血癥。

各國獲批造血干細胞產品一覽

臍血造血干細胞比其他來源（如骨髓，外周血）的異體造血干細胞更有優勢。因為臍血獲得更容易，對人類白細胞抗原（HLA）的耐受性更高錯配，GVHD的風險較低。

此外，Strimvelis和Zynteglo均是EMA批準的基于自體造血干細胞的基因療法。

• 2016年，EMA批準Strimveli，適用于腺苷脫氨酶缺乏癥（ADA-SCID），一種由腺苷脫氨酶（ADA）基因編碼突變引起的免疫缺陷疾病。

• 2019年，EMA批準Zyntegl, 適用于治療輸血依賴性地中海貧血，這是一種由β-珠蛋白基因突變引起的遺傳性疾病，導致成人血紅蛋白顯著減少或缺失。?

2. 間充質干細胞（MSCs）

目前全球批準的間充質干細胞產品共有 10 種，但沒有一款獲得美國FDA 的批準。根據作用機制和批準的適應癥，MSCs產品可分為兩大類：組織修復和免疫調節。

其中，有三種MSCs產品已被批準用于組織修復應用。

• 2011年，韓國KFDA批準基于MSCs的組織修復產品Cellgram，?適用于治療急性心肌梗死。

• 2012年，韓國KFDA批準另一種基于MSCs的組織修復產品Cartistem，適用于重復性和/或創傷性軟骨退行性病變，包括退行性骨關節炎。

• 2010年，韓國KFDA批準一種自體脂肪來源的細胞產品Queencell，適用于皮下組織缺損的治療。不過，Queencell并非由單一MSCs組成，而是由MSCs、周細胞、肥大細胞、成纖維細胞和內皮祖細胞的混合細胞組成，類似于SVF。

MSCs具有免疫調節功能，可用于調節多種疾病的免疫反應。其中，七種MSCs產品已被批準，適應癥包括克羅恩病（Alofisel、Cupistem）、急性移植物抗宿主病（Prochymal、TEMCELL）、肌萎縮側索硬化（NeuroNata-R）、脊髓損傷（Stemirac）和Buerger病引起的嚴重肢體缺血（Stempeucel）。

• Alofisel，一種異體脂肪來源MSCs產品。EMA批準的唯一MSCs產品，適應癥是克羅恩病復雜肛周瘺。作用機制主要是MSCs抑制活化淋巴細胞增殖從而減少促炎細胞因子產生。

• Cupistem，一種自體脂肪來源MSCs產品。2012年獲得韓國KFDA批準，適應癥是克羅恩病復雜肛周瘺。

• Prochymal，一種異體骨髓來源MSCs產品。2012年獲得加拿大CFIA批準，適應癥是兒童類固醇難治性急性GVHD。

值得注意的是，在3期臨床試驗中，Prochymal在SR-aGvHD兒童患者首次類固醇治療失敗后使用，顯示了作為一線治療的安全性、耐受性和有效性。然而，FDA拒絕批準，FDA給出的理由是試驗數據來自單臂試驗而不是隨機試驗，建議至少再做一次隨機試驗的數據。

其中一些MSCs產品（例如Cellgram, Cartistem、Prochymal）正在當前臨床試驗中評估其他適應癥，包括酒精性肝硬化、COVID-19引起的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和軟骨損傷。

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除了已經批準的造血干細胞和MSCs產品外，還有1款角膜緣干細胞（LSC）產品也獲批。2015年，歐盟EMA批準Holoclar，用于治療眼部燒傷引起的角膜干細胞缺乏癥。但是，由于Holoclar以角膜片而非單細胞懸浮液的給藥方式，我們暫時不討論。

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其他細胞療法

1. 紅細胞和血小板

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血液制品在治療血液疾病和缺陷方面有著悠久的歷史，但目前并沒有針對紅細胞和血小板的特定經批準的產品。

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紅細胞療法適用于治療因血液疾病（即地中海貧血、鐮狀細胞病、鐵或其他維生素缺乏、再生障礙性貧血）而引起的貧血癥。靜脈注射前，血液必須進行ABO血型和RhD匹配。最常用的是紅細胞輸注，但也可以輸注全血。

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血小板輸注用于治療血栓血細胞減少癥（疾病或癌癥治療引起）。血小板的最佳儲存條件和給藥方案是目前研究的方向。

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2. 微生物療法

目前，國際上并沒有批準任何一種臨床使用的微生物藥物，但臨床上使用相關的療法。第一種是糞便菌群移植（FMT），其中健康捐贈者的糞便溶液被供應到患者的腸道，以改變腸道微生物組組成。雖然可用于臨床治療，但并沒有作為藥品開發的。第二種是益生菌，包括在非處方藥中廣泛使用的活菌群，也可由臨床醫生處方。通常被歸類為食品、功能性食品或補充劑，因此也不作為藥物監管處理。

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