細胞公司有沒想過一個問題：如果醫院的生物治療科回來了呢？

本文原發表于2019-04-09，原題目：“細胞治療”政策的梳理和解讀：并非“雙軌制”！

曾幾何時，幾乎大一點的三甲醫院都有生物治療科，或稱生物治療中心，全國范圍內一直存在。這個科室曾經的主要業務就是給腫瘤患者使用免疫細胞治療，用間充質干細胞（MSC）治療非腫瘤疾病。在2016年的魏則西事件后，幾乎所有的醫院生物治療科處于停業狀態。

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1993年5月衛生部藥政管理局公布《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點》，明確提出“體細胞治療”的定義，即：指應用人的自體、異體或異種(非人體)的體細胞，經體外操作后回輸(或植入)人體的治療方法。將人的細胞經體外操作再回到人體的方式，稱為Ex vivo。這種體外操作包括細胞在體外的傳代、擴增、篩選、藥物或其它改變細胞生物學行為的處理。上述細胞可用于治療，也可應用于診斷或預防的目的。體細胞治療包括多種不同的類型，例如：1. 細胞的輸入或植入，旨在體內釋放某些因子，如酶、細胞因子、凝血因子等。2. 輸入啟動的淋巴細胞，如淋巴因子啟動的殺傷細胞(LAK)或腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)，以其能殺傷腫瘤細胞。3．植入經體外操作的細胞群，如肝細胞、肌細胞、胰島細胞，以求在體內發揮復合的生物學作用。?

2009年5月1日，衛生部頒布的《醫療技術臨床應用管理辦法》正式生效，第三類醫療技術包括：克隆治療技術、自體干細胞和免疫細胞治療技術、基因治療技術、中樞神經系統手術戒毒、立體定向手術治療精神病技術、異基因干細胞移植技術、瘤苗治療技術等。但是2009年6月11日衛生部公布允許臨床應用的第三類醫療技術目錄（衛辦醫政發〔2009〕84號），有細胞移植治療技術（干細胞除外）這一項，但這一項卻把干細胞除外，也沒明確“干細胞”具體包含哪些細胞種類。

有意思的是，完全同樣名稱的文件《醫療技術臨床應用管理方法》，2009年頒布過一次（2009年版），2018年有再一次頒發（2018年版）。2009年版屬于原則性指導文件，而2018年版則是內容非常具體明確和可操作很強的指導文件。在細胞治療方面，最大的變化就是2018年版的《醫療技術臨床應用管理方法》第四十七條指出：人體器官移植技術、人類輔助生殖技術、細胞治療技術的監督管理不適用本辦法。這意味著“細胞治療技術”另行管理。?

2012年衛計委一刀切式停止所有的干細胞的臨床研究及應用。對，就是一刀切，包括所有的被批準的臨床研究和被批準的以報藥為目的的臨床試驗。

2015年7月，衛計委聯合食藥監總局（CFDA）出臺了《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》和《干細胞臨床研究管理方法》。《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》側重于對干細胞制劑的生產和制備提出指導性原則，確保干細胞制劑的安全性和有效性，為《干細胞臨床研究管理方法》的實施保駕護航。

《干細胞臨床研究管理方法》明確指出“按照本辦法完成的干細胞臨床研究，不得直接進入臨床應用。”意味著干細胞臨床研究者，不管臨床研究的結果如何，都不得將臨床研究的結果直接進行轉化為臨床應用。言下之意，國家借助干細胞企業的資金和技術力量完成干細胞的臨床研究，但干細胞企業不能從臨床研究的成果轉化為臨床應用中獲益。干細胞臨床研究的成果只能作為技術性申報資料用于干細胞藥品評價。

《干細胞臨床研究管理方法》總則的第二條指出“體外操作包括干細胞在體外的分離、純化、培養、擴增、誘導分化、凍存及復蘇等，不包括基因水平的操作。”因此，《干細胞臨床研究管理方法》不允許對干細胞進行基因編輯，也就意味著借助Crsipr基因編輯技術和病毒載體對干細胞進行基因編輯屬于違規操作。實際上，依然有政府批準立項的干細胞臨床研究項目是基于基因編輯過的干細胞。這似乎意味著《干細胞臨床研究管理方法》的嚴肅性并沒有得到完全的尊重。

2017年頒布的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》是對《藥品注冊管理辦法》中生物制品三類新藥的體細胞治療的相關內容進行細節闡述和具體指導。“本指導原則所述的細胞治療產品是指用于治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求，按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報的人體來源的活細胞產品。

從這段話中，至少得到兩個重要的信息：①人體來源的活細胞可以作為產品，即是細胞藥品，需要按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報；②人體來源的活細胞，理應包括免疫細胞和間充質干細胞（造血干細胞另行管理）。所以間充質干細胞（MSC）和免疫細胞一樣，也可以申請藥物申報。

?2018年至今，CFDA藥審中心開始受理干細胞新藥申請，意味著干細胞新藥這條路已經打開，能否走完就取決于干細胞公司的實力了。

2019年2月26日，衛健委公開征求《生物醫學新技術臨床應用管理條例（征求意見稿）》。第七條將“干細胞技術、體細胞技術”列為“高風險生物醫學新技術”。但是第六十二條規定“干細胞、體細胞技術臨床研究與轉化應用監督管理規定由國務院衛生主管部門和國務院藥品監管部門另行制定。”因此，干細胞和免疫細胞很可能不受《生物醫學新技術臨床應用管理條例（征求意見稿）》管理。

接著一個月后的2019年3月29日，衛健委頒布《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》，專門針對干細胞和免疫細胞進行管理。在這個文件里，提出體細胞治療的定義：“體細胞治療是指來源于人自體或異體的體細胞，經體外操作后回輸（或植入）人體的治療方法。這種體外操作包括細胞在體外的激活、誘導、擴增、傳代和篩選，以及經藥物或其他能改變細胞生物學功能的處理。”這個定義和1993年5月衛生部藥政管理局公布《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點》提出的“體細胞治療”的定義完全一樣。那么MSC屬不屬于“體細胞”？在《解讀》中明確指出“體細胞的科學定義包括干細胞”，而且“干細胞臨床研究等有關工作仍然按照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》的規定執行。”

這個《解讀》言下之意，就是《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》的管理對象為干細胞以外的體細胞，最常見的體細胞就是免疫細胞。或許可以說這個應用管理辦法專門為免疫細胞而制定。

《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》第三條，“本辦法適用于由醫療機構研發、制備并在本醫療機構內開展的體細胞治療臨床研究和轉化應用。”這條規定，是否意味著由生物公司研發和制備的“體細胞”不屬于《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》管理？或者換一個說法，這個應用管理辦法專門為醫院的生物治療科而制定，生物公司不能參與進來？

第八條，開展體細胞治療臨床研究和轉化應用的醫療機構應當具備以下條件中必須有“具有與開展體細胞治療相適應的項目負責人、臨床醫師、實驗室技術人員、質量控制人員及其他相關人員；”和“滿足體細胞制備所需要的實驗室以及相應的設施設備；”。這一條規定，進一步明確了醫療機構要開展體細胞治療，必須具有和生物公司一樣配置的工作人員，也就是在鼓勵醫院建立相關的體細胞生產、制備、質量控制等工藝和配套人員體系。

第十條，“體細胞治療臨床研究項目進入轉化應用階段應當具備以下條件，并由醫療機構提交轉化應用項目備案材料”。這一條規定，明確了體細胞治療開展臨床研究后的出路，即可進入臨床應用收費，正如《解讀》所說“由申請備案的醫療機構按照國家發展改革委等4部門《關于印發推進醫療服務價格改革意見的通知》（發改價格〔2016〕1431號）有關要求，向當地省級價格主管部門提出收費申請。” 但是，“干細胞臨床研究等有關工作仍然按照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》的規定執行”。這就意味著干細胞即使完成臨床研究后，依然不能進入臨床應用收費，但是免疫細胞可以，可以預見曾經莆田系主導下免疫細胞漫天飛的情景在不久的將來會重現。

《解讀》提到《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》的出臺背景：近年來，隨著衛生健康科技快速發展，細胞治療為惡性腫瘤、某些傳染病和遺傳病等難治性疾病患者帶來了新的希望，并在美歐日等發達經濟體以多種方式開始進入臨床應用，我國醫療機構也開展了大量臨床研究，患者希望接受高質量細胞治療的呼聲日益增高。為滿足臨床需求，規范并加快細胞治療科學發展，國家衛生健康委組織起草了本管理辦法，對體細胞臨床研究進行備案管理，并允許臨床研究證明安全有效的體細胞治療項目經過備案在相關醫療機構進入轉化應用。

這里的惡性腫瘤可以對應CART來治療，某些傳染病可以對應MSC來治療乙肝肝衰竭和難治性艾滋病，遺傳病可以對應基因編輯治療。為滿足臨床需求，規范并加快細胞治療科學發展，制定了本管理方法，但是本管理方法的具體內容卻排除了生物公司的參與。《解讀》明確指出“由企業主導研發的體細胞治療產品應當按照藥品管理有關規定向國家藥品監管部門申報注冊上市。”

至此，衛健委視“體細胞”為醫療技術，默許或鼓勵醫院建立自己的生產制備體系。這也是為什么有識人士擔心“一紙‘辦法’讓細胞治療回到‘魏則西時代’？”的原因。而食藥監總局（CFDA）視“體細胞”為藥品，鼓勵干細胞企業和生物公司按照藥品申報。

不可忽視的是，《干細胞臨床研究管理方法》的實施，使得大量的醫院獲得干細胞企業關于生產和制備的工藝資料，這為2019年出臺的《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》的實行提供了技術保障。

有專家認為“一旦企業研發產品獲得藥監部門臨床批件或藥證，同類細胞治療項目將從轉化應用目錄中移除，為獲批上市的細胞治療產品讓路。”這種情況或許出現過。但是考慮到當下的整體社會狀況，這很可能只是專家的想法，在文件中并沒看到相關內容的描述。

這幾年疫情此起彼伏，沒有消退的跡象。全球經濟下降波及我國，藥品和醫療器械的集采，疊加防疫政策下的醫療支出，導致醫院收入劇降，所以，如何提高醫院營收，將是一個不得不面臨的思考點。

綜上所述，回到本文題目的問題，如果醫院的生物治療科回來了，在特定管理政策下正常開展細胞治療的業務，那么細胞公司如何應對這種局面？

相關的細胞公司，目前只剩下一條路可以走（單軌制），那就是細胞藥品（細胞新藥或相關衍生藥品），而不是期待著參與到醫院的“雙軌制”。?

萬一，這些征求意見稿出不來呢？