Evox在國際細胞外囊泡協(xié)會 (ISEV) 年會上發(fā)表了九場演講，展示了其 DeliverEX? 外泌體治療平臺的進展

2022 年 5 月 26 日 — 領先的外泌體治療公司 Evox Therapeutics Ltd（“Evox”或“公司”）在國際細胞外囊泡 (ISEV) 協(xié)會舉辦的2022年年會上宣布外泌體工程、制造和組織靶向方面取得的進展。

國際細胞外囊泡 (ISEV)?協(xié)會2022 年 5 月 25 日至 29 日在法國里昂舉行。Evox發(fā)表了九場演講突出了該公司在通過延長循環(huán)半衰期來調節(jié)外泌體藥代動力學方面取得的進展，并通過在外泌體表面展示配體來改善組織靶向性。還介紹了圍繞外泌體制造、體內生產和外泌體生物學的其他進展。

Evox Therapeutics 首席執(zhí)行官 Antonin de Fougerolles 博士說：“外泌體作為一種新的治療方式具有巨大的潛力，可以通過更廣泛地使用包括蛋白質和核酸在內的各種藥物有效載荷來治療多種疾病。” “正如我們的報告所證明的，我們在工程外泌體方面取得了良好進展，這些外泌體具有所需的藥物樣屬性，例如組織靶向和延長的循環(huán)半衰期。與此同時，我們還專注于外泌體制造的進展，包括探索生產外泌體療法的新方法。我們相信，我們的進步將使外泌體療法能夠進入目前使用其他方法無法觸及的細胞區(qū)室和組織。”

工程外泌體的表面表達以改善藥代動力學和組織靶向

雖然通過啟用局部作用位點來快速清除循環(huán)中的外泌體并吸收到組織中可能是有益的，但對于某些應用來說，延長循環(huán)半衰期是可取的。

白蛋白結合外泌體以延長循環(huán)時間 (OF16.01)：延長血漿半衰期的一種方法是在外泌體表面設計配體以結合白蛋白，從而賦予這些工程外泌體較長的白蛋白循環(huán)半衰期。在 Liang 等人的報告中，發(fā)現(xiàn)無論給藥途徑如何，這都會顯著增加小鼠外泌體的循環(huán)時間。這可以為創(chuàng)建可行的給藥方案和確保組織特異性靶向有足夠的血漿停留時間提供顯著的好處。

外泌體表面配體的工程展示可用于增加外泌體對所需組織的特異性靶向。在四次演講和海報中，Evox 的科學家和合作者報告了外泌體對腫瘤、肌肉細胞、發(fā)炎的內皮的靶向性的改進，以及與參與血腦屏障 (BBB) 穿越的受體結合的能力。

通過抗體展示外泌體進行靶向治療（OT09.05）：多種配體可以在外泌體上表達，以幫助改變它們的攝取和分布到特定組織中。維克蘭德等人。介紹了外泌體的開發(fā)，該外泌體經過工程改造以表達能夠與抗體 (Ab) 的 Fc 區(qū)結合的蛋白質。使用此作為快速篩選平臺，他們證明了在外泌體表面展示的 Abs 能夠顯著提高幾個數(shù)量級的體外吸收和遞送藥物貨物到所需靶細胞的能力。使用含有化學治療劑多柔比星 (dox) 的 PD-L1 Ab 靶向外泌體在體內擴展了這些研究。在荷瘤小鼠全身給藥后，與非靶向載藥 dox 外泌體或缺乏 dox 的 PD-L1 Ab 靶向外泌體相比，這些載藥靶向外泌體顯著增加了外泌體的攝取并提高了抗腫瘤功效.

龐貝病（PT12.16）背景下的外泌體靶向和基于細胞的功能活性：龐貝病是一種罕見的遺傳性溶酶體貯積病，其中溶酶體糖原分解代謝因酸性-α-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏而減少或耗盡.目前的酶替代療法 (ERT) 是有益的，但對骨骼肌的靶向作用較差。洛博等人。設計了含有 GAA 并在其表面表達肌肉靶向肽的外泌體。與 ERT 相比，含有 GAA 的非靶向外泌體在缺乏 GAA 的肌管中具有活性并顯示出相似的酶活性，而含有 GAA 的肌肉靶向外泌體顯示出酶活性顯著增加，并且與目前相比導致更多的糖原去除急診室。與 ERT 相比，發(fā)現(xiàn)外泌體攝取到細胞中的機制與 6-磷酸甘露糖無關，這表明含 GAA 的外泌體能夠到達 ERT 無法到達的多種細胞類型。

外泌體靶向增強抗炎功效 (OS23.05)：炎癥部位的內皮細胞通過與表面聚糖唾液酸 Lewis-X (sLeX) 結合上調 E-選擇素和其他粘附分子，以促進白細胞浸潤。鄭等人。工程化的外泌體在其表面展示 sLeX，并證明其對活化內皮細胞的攝取得到改善，并表明其可用于炎癥性疾病中的位點特異性靶向。此外，sLeX 的展示還延長了外泌體在幾種小鼠模型中的循環(huán)時間。

使用轉鐵蛋白受體 (PT12.10) 靶向中樞神經系統(tǒng) (CNS) 的外泌體：外泌體可能是向 CNS 提供復雜治療的有用方式。轉鐵蛋白受體的抗體 (Abs) 已被證明可攜帶生物藥物穿過 BBB。休利特等人。在基于細胞的研究中表明，表達轉鐵蛋白受體靶向納米抗體的外泌體與對照非靶向外泌體相比，受體參與顯著改善。這項研究是朝著開發(fā)系統(tǒng)遞送的外泌體邁出的重要一步，這些外泌體被設計成可以穿過血腦屏障并治療中樞神經系統(tǒng)疾病。

外泌體制造和生產

外泌體從體內所有細胞中釋放出來。從制造的角度來看，尚不清楚它們的細胞來源是否具有制造優(yōu)勢以及是否存在最佳劑量。此外，外泌體的儲存條件是將其作為治療劑開發(fā)的一個重要方面，Evox 在這方面開發(fā)了專有配方。

外泌體細胞來源對轉錄反應的影響比較（PF04.04）：Hagey 等人。以劑量反應方式檢查暴露于由十二種不同細胞來源產生的外泌體的細胞的轉錄反應。他們發(fā)現(xiàn)劑量對轉錄反應的貢獻比細胞來源更重要，并且只有在較低的外泌體劑量下才能觀察到細胞來源特異性反應。這些研究為外泌體攝取的細胞生物學提供了有用的見解，并可以為外泌體制造細胞來源的選擇和最佳給藥方案提供信息。

鑒定穩(wěn)定外泌體制劑的儲存條件（PT02.07）：G?rgens 等人。確定了穩(wěn)定外泌體長達兩年的儲存條件。補充有白蛋白和海藻糖的磷酸鹽緩沖鹽水 (PBS) 在 4oC 至 -80oC 的溫度范圍內改善了短期和長期外泌體的保存，包括通過幾個凍融循環(huán)。這是使外泌體成為商業(yè)上可行的治療方式的另一個重要步驟。

由于外泌體是由體內細胞自然釋放的，因此可以改造體內細胞以在體內釋放治療上有用的工程外泌體，而不是親代施用純化的外泌體。這種方法使用 Evox 專有的外泌體工程知識，使器官（例如肝臟）能夠作為工廠生產設計用于肝外遞送的載藥外泌體。

體內生產載藥外泌體，以實現(xiàn)有效的生物治療藥物在體內遞送 (OS23.02)：Gupta 等人。利用已建立的核酸遞送方法在體內對細胞進行編程以產生載藥外泌體。編碼使細胞能夠產生載藥外泌體的信息的分子構建體在體內被遞送到肝臟和脾臟。使用生物發(fā)光信號，在多個肝外和脾外器官中檢測到外泌體的全身分布。由于這些載藥外泌體的體內生產時間延長，該系統(tǒng)還實現(xiàn)了藥代動力學特征的顯著增加。使用肝臟作為生物工廠，體內產生的外泌體傳遞了一種抗炎蛋白，可緩解動物疾病模型中的腸道炎癥。這種方法利用已建立的遞送方法的力量來實現(xiàn)基于外泌體的遞送到難以到達的器官。

外泌體生物學

外泌體與調節(jié)免疫反應有關，腫瘤產生的外泌體通常會促進腫瘤免疫逃逸。鑒于據(jù)報道黑色素瘤細胞會產生免疫抑制環(huán)境，Evox 的合作者探索了黑色素瘤產生的外泌體影響對腫瘤的免疫反應的能力。

黑色素瘤產生的外泌體有助于黑色素瘤誘導的免疫抑制（PS01.08）：Mamand 等人。據(jù)報道，接受黑色素瘤衍生的外泌體的小鼠通過促進免疫抑制性紅系祖細胞的產生，促成了黑色素瘤誘導的免疫抑制。

關于 Evox Therapeutics

Evox Therapeutics 是一家私人控股的牛津生物技術公司，在利用和設計細胞外囊泡 (EV)（稱為外泌體）的自然遞送能力以開發(fā)用于治療嚴重罕見疾病的全新療法方面處于領先地位. Evox 使用其專有的 DeliverEX? 技術來設計外泌體，以促進藥物輸送到感興趣的器官，包括大腦和中樞神經系統(tǒng)。基于外泌體的藥物有可能通過安全的非免疫原性重復遞送至目前使用其他藥物遞送技術無法觸及的細胞和組織來解決基于蛋白質、RNA和基因治療的療法的一些限制。Evox 得到包括 Redmile 和 Orbimed 在內的領先生命科學風險投資集團的支持，并得到全面的知識產權組合的支持。