全球間充質干細胞上市藥物簡析：國際上市10余款，國內24款NID獲批

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間充質干細胞（即間充質基質細胞，Mesenchymal Stem/Stromal cell，MSCs，本文一律統稱間充質干細胞）被廣泛用于命名各種組織來源的貼壁生長的成纖維細胞群，具有多向分化潛能、免疫調控及促進組織再生功能。目前來看，間充質干細胞已成為全球開展臨床研究項目數最多的一種細胞。

最初，間充質干細胞的治療潛力被認為是可以遷移到受損組織，進行體內分化替換受損或死亡細胞。令人遺憾的是，間充質干細胞在體內分化尚未得到證實，科學家發現其僅僅可以在體外分化。通常，間充質干細胞移植后會在一周內消失，可能是通過旁分泌發揮功能。

圖1. 間充質干細胞的生物學特性

與其他細胞治療不同，間充質干細胞的治療效果不僅取決于細胞與細胞的接觸，還可能包括“一觸即走”的運行機制。目前認為觀點是，間充質干細胞可移到損傷部位并分泌化學引誘劑，通過招募內源性組織特異性干細胞進而產生新的組織，或發揮積極的免疫調節作用（如圖1）。

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▉??歐盟間充質干細胞藥物：Alofisel

表1. 歐盟獲批間充質干細胞藥物

獲批主要基于臨床試驗數據的支持，分別是在歐洲和以色列進行ADMIRE-CD試驗和在日本進行的Darvadstrocel-3002?試驗。研究結果顯示，在24周的隨訪中，Alofisel?治療組有更多患者達到了合并緩解的主要終點，比例顯著增加（51.5% vs 35.6%）。在52周的隨訪中，Alofisel?治療組保持不變，耐受性良好，安全性與對照組相似。

武田制藥（Takeda）公布了真實世界數據分析結果，證實了Alofisel?治療的長期效果以及安全性：大部分受試者外部開口均可閉合，不會出現閉口裂開的情況；受試者在治療期間沒有異位組織形成，也沒有死亡的報告。

2016年2月，Temcell?在日本獲批上市，用于治療兒童和成人的急性移植物抗宿主反應（aGVHD）。給藥方式是靜脈滴注。

表2. 日本獲批間充質干細胞藥物

Temcell?是世界上第一個治療急性移植物抗宿主病（aGVHD）的間充質干細胞產品。Temcell?以前被稱作Prochymal，已在加拿大和新西蘭獲得批準，盡管Prochymal在III期臨床中的研究數據不是很積極的，但是考慮到部分患者中的有效數據，加拿大還是批準了Prochymal產品的上市。或許是同樣的理由，2016年Temcell?在日本獲得完全批準，由JCR制藥公司在日本銷售，用于治療兒童和成人的aGVHD。

表3. 印度獲批間充質干細胞藥物

▉?全球間充質干細胞上市產品一覽

除上述獲批上市銷售產品，目前仍有眾多處于臨床中后期的間充質干細胞在研藥物。Mesoblast公司的 Ryoncil產品也屬于間充質干細胞在研藥物，已經完成Phase III 階段并申請NDA，原本有望成為美國第一款獲得FDA批準上市的間充質干細胞產品。然而，FDA拒絕批準，給出的理由是試驗數據來自單臂試驗而不是隨機試驗，建議至少在成人和/或兒童中進行一項隨機對照試驗，用以提關于治療機制和療效的補充信息。

除了上述適應癥，很多細胞企業（包括Mesoblast、Athersys、Pluristem、Stempeutics、Cynata等）都在在積極探索間充質干細胞療法的新適應癥，包括酒精肝硬化，和軟骨損傷，以及COVID-19引起的ARDS。

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我國干細胞臨床研究和轉化現狀

▉?中國間充質干細胞臨床研究情況

因此，談及我國干細胞臨床進展，可以從干細胞臨床研究備案項目和干細胞藥品臨床試驗兩個角度出發。

（一）干細胞備案臨床研究

截至2022年5月，全國已有136家研究機構（含軍隊醫院22家）在兩委局或軍委后勤保障部衛生局通過了干細胞臨床研究機構的審核備案，共有111個干細胞臨床研究項目（含多中心聯合開展項目）通過審核備案。其中明確使用間充質干細胞（脂肪、臍帶、骨髓、胎盤、宮血、牙髓）占據了83項，項目占比達到了74.77%。

從地區分布上看，北京、廣東、上海已通過備案研究機構的數量處于領先地位；浙江、云南、山東和湖北緊隨其后。

從涉及的疾病治療領域上看，神經系統疾病（占比?17%）和婦產科疾病（占比?13%）是目前最受關注的兩個領域。

（二）干細胞藥品注冊臨床試驗

截止2021年5月，國家藥品評審中心（CDE）相繼受理42項干細胞藥物IND注冊，目前通過默示許可獲準進入臨床試驗的為30項。其中進入臨床試驗階段的間充質干細胞IND（包括骨髓、牙髓，宮血、胎盤、臍帶和脂肪來源的間充質干細胞）占據24款，占比達到了80%。

表6：24款獲得IND的間充質干細胞藥物適應癥情況

適應證的選擇是干細胞藥物的開發成功的關鍵。間充質干細胞適應證主要根據免疫調節和組織修復兩大生物學特性來作為其有效性的基礎。免疫調節主要集中在各種炎性疾病和移植相關疾病的治療（包括類風濕關節炎、銀屑病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、移植物抗宿主病等）。組織修復主要集中在退行性疾病和創傷修復等（包括骨關節炎、卒中、阿爾茨海默病、帕金森病、嚴重肢體缺血、糖尿病足潰瘍等）。

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主要參考資料：

[1]Mesenchymal stromal cell therapy: progress in manufacturing and assessments of potency March 2019：289-306.

[2]Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004‐2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range??STEM CELLS Transl Med.? 2019; 1– 11.

[3]Advances in stem cell research and therapeutic development[J].?Nature Cell Biology, 2019, 21(6).

[4]https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-receives-approval-to-manufacture-and-market-alofisel-darvadstrocel-in-japan-for-treatment-of-complex-perianal-fistulas-in-patients-with-non-active-or-mildly-active-luminal-crohns-disease/

[5]?ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial.?Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90.

[6]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28297569/

[7]https://academic.oup.com/stcltm/article/10/12/1602/6517750