新藥研發是醫藥公司運轉的齒輪，推動公司發展，是一項投資高、風險高、周期長，競爭激烈，但利潤率高的工程。10年時間，花費10億美元，研發一款新藥，無論是利益的驅動，還是拯救萬千患者的成就感，藥企的這一行為都值得我們尊敬。
一款新藥從研發到上市，都要經歷那些過程呢？本文以小分子藥物為例，大致梳理整個流程。
新藥的研發分為兩個階段：研究和開發。這兩個階段是相繼發生有互相聯系的。區分兩個階段的標志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開發階段。所謂候選藥物是指擬進行系統的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物。
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一
新藥研究階段
研究階段包括四個重要環節，即藥物作用靶點（target）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認、先導化合物（lead compound）的確定、構效關系的研究與活性化合物的篩選、候選藥物（candidate）的確定。
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1、藥物作用靶點（target）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認
早期人們對藥物作用靶標認識有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國人John R. Vane 在《Nature》期刊發文才闡明了Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成，并于1982榮獲Nobel生理和醫學獎。現代生物醫學的研究進展，以及人類基因圖譜的建立，讓人類對疾病的機理了解更加準確，為新藥開發提供了明確的方向、具體的靶標。
一般而言，藥物作用的新靶點一旦被發現，往往會成為一系列新藥發現的突破口。通俗易懂一點解釋，如果把病比作一把鎖，那么靶點為鎖芯，如若找到鎖芯，研究出鎖芯的立體結構，那么我們就可以根據它的立體結構為其配備一把專有的鑰匙，那么該新藥即為這把專有的鑰匙。
2、先導化合物（lead compound）的確定
一旦選定了藥物作用的靶標，藥物化學家（medicinal chemist）首先要找到一個對該靶標有作用的化合物。這個化合物可以來自天然產物（動物、植物、海洋生物）；也可以是根據靶標的空間結構，計算機模擬設計、合成的化合物；還可以根據文獻報道或以前其它項目的研究發現。比如，某一類化合物具有作用于該靶標的藥理活性或副反應等等。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發機構對某一靶標的藥物開發，以他們的化合物作為先導，希望設計出更優秀的化合物。
3、構效關系的研究與活性化合物的篩選
圍繞先導化合物，設計并合成大量新化合物，通過對所合成化合物活性數據與化合物結構的構效關系分析，進一步有效的指導后續的化合物結構優化和修飾，以期得到活性更好的化合物。
4、候選藥物（candidate）的確定
候選藥物的確定標志著分子設計、化學合成、生物評價循環反饋的完成，達到了新藥開發的標準。候選藥物的確定也沒有統一的標準，每個項目選擇的候選藥物數量也不盡相同，總的趨勢是要求候選藥物具有較好的成藥性，為了降低研發失敗的概率、縮短開發時間，候選藥物的選定一般要遵循以下原則。
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圖表：候選藥物的確定遵循的一般原則
資料來源：藥物化學總論，中金公司研究部
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二
新藥開發階段
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候選藥物確定后，新藥研發就進入開發階段，開發階段主要分為以下五個環節：臨床前實驗、臨床研究、新藥申請、批準上市、上市后檢測。
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圖表：新藥臨床開發過程
資料來源：CNKI，中金公司研究部
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