Nature子刊：開發出可作為微型制藥廠的CAR-T細胞，不受T細胞衰竭的影響

來源：生物谷

被稱為嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）的免疫療法使對來自患者自身的T細胞進行基因改造來對抗癌癥。這類療法為癌癥治療注入了活力，尤其是對某些類型的血癌患者。如今，在一項新的研究中，來自美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（SKI）的研究人員開發出新的CAR-T細胞，它們可以做一些它們的前輩不能做的事情：制造藥物。相關研究結果于2021年12月30日在線發表在Nature Chemical Biology期刊上，論文標題為“Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ”。

標準版的CAR-T細胞是在實驗室中設計的，以識別癌細胞表面上的特定標志物。當這些CAR-T細胞被輸注回給患者時，它們會增殖并發起攻擊，充當一種 “活的藥物”。

盡管它們對治療血癌很有用，但目前的CAR-T模型有幾個限制。其一是CAR-T細胞只能殺死含有它們經基因改造后可識別的標志物的癌細胞。然而癌細胞停止制造這種標志物因而 “逃避”這種療法的情況并不少見。

第二個問題是CAR-T細胞可能經歷“衰竭”，甚至被癌細胞本身抑制。最后，現有的CAR-T細胞只對它們能輕易到達的血癌有良好的效果。對于肺部或乳腺中密集的實體瘤，它們大多無能為力。

為了克服這些障礙，這些作者設計出一種全新的作為一種“微型制藥廠”起作用的CAR-T細胞：它可以直接向腫瘤提供有毒的藥物載荷，殺死含有癌癥標志物的腫瘤細胞，以及附近不含這種標志物的癌細胞。更重要的是，CAR-T細胞即使處于衰竭狀態時也能產生藥物，而且所產生的藥物不受癌癥抑制。

論文共同通訊作者、SKI分子藥理學項目主任David A. Scheinberg說，“我們稱它們為SEAKER細胞。SEAKER是合成酶武裝的殺傷（Synthetic Enzyme-Armed KillER）細胞的縮寫。這些細胞結合了免疫細胞的靶標搜索能力和局部產生強效抗癌藥物的能力，以達到雙重效果。”

圖片來自Nature Chemical Biology, 2021, doi:10.1038/s41589-021-00932-1。

這種抗癌分子是SKI化學生物學項目主席Derek Tan—Scheinberg博士在該項目中的合作者—-以前在開發抗生素時發現的。這種稱為AMS的分子非常強大，以至于它不能直接注射到動物的血液中。但當它在腫瘤部位局部產生時，它能有效地安全地殺死小鼠體內的癌細胞。科學家們還沒有在人身上測試這種技術。

一種獨特的藥物遞送方法

使用CAR-T細胞來傳遞額外的治療性藥物的想法并不是全新的。一些研究團隊已發現，有可能讓它們制造抗體和細胞因子等免疫蛋白。但讓CAR-T細胞產生小分子癌癥藥物更為棘手。Tan說，“人類細胞通常不能制造這種類型的化合物。”

為了找到一種變通辦法，這些作者設計出一種聰明的方法。他們將這種癌癥藥物與另一種“掩蓋”其功能的化學物聯系起來。然后，他們對T細胞進行基因改造，使之產生一種酶，從這種藥物中切割出掩蔽分子。

Tan補充說，“與小分子藥物相比，人類細胞非常善于制造酶，因此CAR-T細胞能夠有效地生產它。”

當這種藥物的非活性版本（稱為前體藥物）被注射到血液中時，它在體內循環。由CAR-T細胞產生的酶就像剪刀一樣，在腫瘤部位釋放出前體藥物的活性部分。

這些作者在培養皿中培養的癌細胞和小鼠模型中測試了他們的SEAKER細胞。在這兩種情況下，SEAKER細胞在殺死癌細胞方面比普通的CAR-T細胞表現得更好。他們還發現，他們的SEAKER細胞可與幾種不同的前體藥物和幾種不同的切割酶一起發揮作用。

一次有風險的賭注得到了回報

這些作者強調了他們研究的“高風險、高回報”的性質。Tan說，“這是我從事過的最瘋狂的想法之一。我們能讓它發揮作用，這非常令人激動。”

Tan補充說，這個項目是一個很好的例子，說明在MSK追求與癌癥無關的基礎科學可以催生與癌癥有關的新發現。

利用SEAKER細胞治療癌癥和其他疾病

如今，這些作者證實他們的SEAKER細胞在小鼠身上起作用，人們對這種方法產生了很大興趣。事實上，一家名為CoImmune的公司已經從SKI獲得了技術授權，開發SEAKER細胞技術用于人體臨床試驗。

CoImmune公司首席執行官Charles Nicolette博士說，“如今有機會更好地了解CAR-T細胞的局限性，并具體設計新的治療方案，有可能解決消除腫瘤塊和毒副作用的挑戰。這一激動人心的合作使我們能夠評估這種完全新穎的方法，它可能為實體瘤患者提供一種新的治療選擇。”Scheinberg博士補充說，“與CoImmune公司的合作令人振奮，因為我們需要一家公司來承擔這項工作，以擴大規模并生產標準化的產品。”

SEAKER技術的另一個吸引力的地方在于它有不止一種可能的應用。Scheinberg博士說，“你可以想象它被用于產生對抗諸如自身免疫性疾病和感染之類的其他疾病的藥物。”

但目前，SKI研究人員和CoImmune公司的重點將放在癌癥上。Scheinberg博士推測，針對癌癥的臨床試驗大約需要兩到三年的時間。

參考資料：
Thomas J. Gardner et al. Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ. Nature Chemical Biology, 2021, doi:10.1038/s41589-021-00932-1.