外泌體能有效防治多種皮膚疾病

外泌體是一類由細胞分泌的直徑在40-100nm之間的細胞外小泡，作為細胞間的信息傳遞者，具有靶 向調節細胞增殖、裝載藥物、生物標志物等功能。研究表明外泌體參與皮膚的生理和病理過程，能有效防治多種皮膚疾病。

作為一種細胞分泌物，外泌體(exosomes)在較長 一段時間內被認為是細胞分泌的廢棄物。隨著研究的深入外泌體被證實由獨特的脂質和蛋白質組成，可遞 送各種生物活性分子，如蛋白質、膜受體、mRNA和 microRNA等。參與細胞間通訊、調節免疫系統和遺傳 物質的轉運。

近年來，研究人員將外泌體與皮膚疾病 聯系起來，發現外泌體不僅參與皮膚生理、病理過程， 如調節皮膚微環境中促炎細胞因子分泌，促進皮膚缺 損處血管新生及膠原沉積，以及調節皮膚成纖維細胞 增殖分化。

同時還在皮膚微環境發生病變時發揮特異性信息傳遞作用，進而促使增生性瘢痕、皮膚硬化及皮 膚黑色素瘤等皮膚疾病的發生。

因此，在防治多種皮 疾病時，不僅可利用外泌體作為藥物載體包裹藥物， 有選擇性地滲入病灶，如炎癥組織或腫瘤部位，還可將其作為生物標志物用于疾病的預測及診斷，或設計藥 物進行信息傳遞阻斷，從而達到防治皮膚疾病的作用。

外泌體參與皮膚的生理及病理過程

皮膚是人體最大的器官，占體重的16％，是由多種 細胞類型和蛋白質組成的復雜結構，包括表皮、真皮和皮下組織。

皮膚是生物體與環境之間不可或缺的物理、化學及免疫屏障。皮膚可防止生物體中有用物質的流失，同時還承擔了各種功能，包括自我修復、出汗、 檢測溫度和壓力，并提供機體結構支撐。皮膚的發育和功能受多種因素影響，包括環境及激素等因素。

由于急性或慢性傷口如大面積燒傷，創傷或糖尿 病性潰瘍，皮膚常常受到損傷。這些風險不僅會破壞 皮膚的屏障功能。還會改變人們對溫度、疼痛和觸覺的看法?；加写祟惼つw創傷的患者會遇到身體和心理健 康問題，并且這些創傷還會帶來巨大的社會經濟負擔。

皮膚創傷后再生主要分為3個交互的階段：炎癥、增殖及重塑期。近來關于外泌體的研究表明，有多 種類型的細胞在皮膚中分泌外泌體，例如角質形成細 胞，成纖維細胞和脂肪細胞，它們將外泌體分泌到其他細胞或體液中以參與皮膚的生理和病理過程。這些發 現為理解皮膚病理過程中涉及的分子機制提供了新的視角。

調節炎性因子分泌?

炎癥是身體對有害刺激做出反應的自我防御機制，炎癥旨在恢復生物體內的穩態平衡，當身體遭受損 傷或病原體侵襲后，則會立即進入炎癥階段。

急性和 良好調節的炎癥反應有利于正常的傷口愈合。相反， 慢性和不適當的炎癥反應可能導致傷口愈合延遲，包括纖維化，形成增生性瘢痕或抑制再上皮化。因此，炎癥是皮膚再生過程的重要步驟。

近年來研究發現，多種來源的外泌體，可以通過下調促炎細胞因子，包括腫 瘤壞死因子(TNF)，誘導型一氧化氮合酶(iNOS)，環 氧合酶(COx)等，以此來減輕由多種刺激引起的炎癥反應。

研究表明使用人臍帶間充質干細胞 (hUCMsC)分泌的外泌體對嚴重燒傷誘導的過度炎癥 具有顯著的有益效果。實驗發現huCMSC—exosomes能 減少白細胞總數，下調TLR4、NF-KB／P65和p-P65蛋白的表達，阻止炎性因子如IL-1p和TNF的釋放。證明了外泌體所含的miR，181c在調節燒傷誘導的炎癥中的關鍵作用，并為燒傷患者的臨床治療提供了潛在目標。

促進皮膚缺損處血管新生及膠原沉積

外泌體可以進入血管內皮細胞并通過激活Erkl／2 信號通路等方式增強血管內皮細胞的增殖、遷移和成管能力，從而使得損傷部位血管新生速度加快，增加損 傷區血液供應，為該區域帶來豐富的營養物質并帶走代謝產物，進而促進創面再上皮化、膠原再生，加速傷 口愈合。

研究發現，使用人臍血內皮祖細胞(EPcs)衍生的外泌體可以通過積極調節血管內皮細胞功能促進傷口愈合，加速糖尿病大鼠的皮膚傷口愈合。實驗結果表明該外泌體在體外實驗中能增強血管內皮細胞的增殖、遷移和成管。

調節皮膚成纖維細胞增殖分化

成纖維細胞是疏松結締組織的主要細胞成分，由胚胎時期的間充質細胞分化而來。其是正常皮膚真皮中的主要細胞，也是創面修復中重要的細胞，可在結締組織中沉積細胞外基質(EcM)的膠原蛋白和彈性纖維，刺激傷口愈合 或促進腫瘤發生。

肌成纖維細胞是一種來源于成纖維細胞的高度分化型細胞。在傷口愈合或纖維化器官的細胞外基質中主要負責組織收縮，可增加細胞外基質蛋白比如I型膠原蛋白的分泌，并且高度表達僅一平滑肌肌動蛋白(dSMA)。

在生理情況下，這是創傷愈合的可靠標志，也是創面愈合過程中結締組織重塑和纖維化形成的關鍵。然而病理情況下，比如創面較大或存在異常的炎癥反應時，肌成纖維細胞分化不受控制，持續存在則會引起創面的過度收縮導致瘢痕增生。

利用臍帶問充質干細胞(uMsC)衍生的外泌體(uMSC-Exo)，發現其特定的microRNAs可能是 TGF-B／SMAD信號傳導的重要調節因子，可抑制皮膚傷口愈合過程中肌成纖維細胞的分化。作為細胞療法的替代方法，將經過修飾的 uMSC．Exos與轉染的miRNAs一起用于傷口可能具有 臨床上有益的抗瘢痕效應．提供了使用干細胞療法促 進傷口愈合和預防瘢痕形成的新方法。

外泌體在防治皮膚疾病中的應用

增生性瘢痕?

增生性瘢痕不僅影響患者外觀，而且瘢痕組織攣 縮令患者產生肢體功能障礙甚至畸形，嚴重影響患者的生理和心理健康。甚至造成家庭和社會負擔。目 前治療增生性瘢痕的方法有激光照射、彈力衣壓迫、手術、干擾素以及局部外用藥物治療等，但均未取得理想效果。

近來，研究人員發現外泌體不僅可以調節皮膚成 纖維細胞增殖分化，加速傷口愈合，更能重塑細胞外基 質(ECM)，抑制成纖維細胞膠原表 達及肌成纖維細胞異常增殖，從而達到防治增生性瘢痕的目的。

黑色素瘤?

黑素瘤(melanoma)是一種黑素細胞來源的惡性程 度極高的腫瘤，可發生于皮膚、眼球、消化道、生殖系統 等部位，以皮膚惡性黑色素瘤最為常見，是最具侵襲性的皮膚高度惡性腫瘤，死亡率占皮膚惡性腫瘤首位。

惡性黑色素瘤在白種人群中發病率較高，為21.6／十 萬；非洲人群為1.0／十萬；中國人群發病率略低于非洲人群。我國每年新發約2萬病例。惡性黑色素瘤50％ ～80％的晚期患者發生肝轉移，8％-46％的患者發生腦轉移。當前在黑素瘤的治療方面雖已有手術、放射及化學等治療手段，但效果均不盡如人意。因此，近幾年人們將研究方向轉向研究腫瘤微環境，探索黑素 瘤的發病機制，從免疫靶向治療上尋找新的突破口。

因此，針對外泌體參與黑色素瘤病理過程中的信息傳遞這一特點，不僅可以將外泌體作為生物標志物用于黑素瘤患者的診斷及預測，還可設計藥物進行信息傳遞阻斷，如TGF.G受體的阻斷劑 sB431542。將有希望控制黑素瘤的病理發展，并在此基礎上研制新型的抗腫瘤療法。

起到抗腫瘤作用

系統性硬皮癥系統性硬皮癥(SSc)是一種慢性 多系統性自身免疫性疾病，其特征在于皮膚和內臟器 官的纖維化及硬化。SSc患者還表現出血管異常以及自身免疫功能障礙。真皮成纖維細胞異常活化后分泌 過量的膠原蛋白被認為是皮膚纖維化的重要原因之 一。

研究發現，SSc患者血清外泌體中miR-2l-5p表達較正常人明顯上調。且SSc外泌體可明顯上 調人皮膚成纖維細胞增殖和膠原分泌能力，促進其向肌成纖維轉化。實驗結果顯示，SSc外周血外泌體可 能通過攜帶miR-21，誘導皮膚成纖維細胞向肌成纖維轉化。而該作用可以被miR．21的抑制劑所阻滯。這一發現不僅為SSc提供了新的生物標志物，更為SSc 分子水平治療提供了新思路。

展望?

外泌體作為一種納米級的細胞外囊泡，隨著其獨 特生物學特性及功能的深入研究，發現其不僅可以靶 向特定細胞、介導細胞問通訊，還能作為生物標志物為 各種疾病尤其是癌癥的早期診斷和治療提供安全有效 的非侵人性手段：同時也可用作藥物傳遞載體，運載藥 物進入靶組織或靶器官，以達到準確高效送達病變位 置的目的。最近研究人員發現外泌體可用于皮膚創傷 后的傷口愈合，且能有效防治增生性瘢痕、黑色素瘤等 皮膚疾病，為外泌體的研究方向提供了一個嶄新的方 向。