肝衰竭治療的新策略——間充質(zhì)干細胞移植

是什么引起了肝衰竭？病因有多種，包括傳染性病因，如乙型肝炎病毒（HBV）的感染，也有非傳染性病因，如酒精、藥物和其他肝毒性物質(zhì)所致的肝損害。由于地理環(huán)境、生活習(xí)慣的差異，不同國家肝衰竭病因的差異很大，在一些發(fā)達國家和部分發(fā)展中國家，酒精性肝炎是肝衰竭的主要原因。在英國、美國、澳大利亞等國家，藥物毒性占有很大的比例；而在我國肝衰竭主要是由HBV感染引起，尤其是HBV的再激活可引起慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）。據(jù)研究報道我國目前約有1.2億乙肝病毒慢性攜帶者，每年新增乙肝患者約100萬例。HBV-ACLF作為我國肝衰竭中最常見的類型，比例高達80%-90%。同時，藥物及酒精等肝毒性物質(zhì)誘發(fā)肝衰竭也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。此外，我國使用中藥的歷史十分悠久，由中藥引起的肝損傷占據(jù)了藥物毒性的首要位置。

肝衰竭還與自身免疫缺陷、遺傳因素、生活習(xí)慣、健康意識及生活環(huán)境等有關(guān)，因此我們應(yīng)該對肝衰竭的預(yù)防發(fā)生及治療給予足夠的重視，并根據(jù)不同的誘因進行針對性治療。

圖1. 人們迫切需要新的治療方法（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

間充質(zhì)干細胞，是一類具有多向分化潛能的干細胞，起源于早期的中胚層以及外胚層，兼具間質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和上皮細胞的特征。

1970年，F(xiàn)riedenstein等人首次從骨髓中分離出骨髓間充質(zhì)干細胞（BMMSC）。它在體內(nèi)或體外經(jīng)特定條件誘導(dǎo)可分化成為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝、內(nèi)皮等多種組織細胞，連續(xù)傳代培養(yǎng)和冷凍保存后仍具有多向分化的潛能，因此可作為理想的種子細胞，用于衰老和病變引起的組織器官損傷修復(fù)。

圖3. 間充質(zhì)干細胞多向分化（圖片來源于再生醫(yī)學(xué)資訊）

我們知道，肝臟作為人體最大的消化器官，同時具有解毒、合成、生物轉(zhuǎn)化、免疫等復(fù)雜功能。發(fā)生肝衰竭時，白蛋白、凝血因子合成減少，肝臟內(nèi)環(huán)境紊亂影響庫普弗細胞、自然殺傷細胞等介導(dǎo)的免疫防御反應(yīng)，導(dǎo)致肝內(nèi)毒素、炎性因子代謝紊亂，誘發(fā)內(nèi)毒素血癥及“細胞因子”風(fēng)暴，引起全身炎性反應(yīng)綜合征，甚至可致多個器官功能障礙。

許多研究已經(jīng)應(yīng)用間充質(zhì)干細胞來治療或改善肝硬化，證明間充質(zhì)干細胞可以下調(diào)促炎癥和成纖維細胞因子的活性、刺激肝細胞增殖、通過基質(zhì)金屬蛋白酶促進膠原降解，并減少凋亡從而增加肝細胞的增殖。2019年Gang Guo等研究人員發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用間充質(zhì)干細胞可以極大地改善肝臟的組織學(xué)結(jié)構(gòu)、系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，增加了受試對象的存活率；另外，糖代謝紊亂是慢性肝病病情惡化和生存的危險因素。Hao-ran Ding等研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞移植后可提高肝切除術(shù)后肝功能衰竭模型的糖代謝和受體存活率，有效促進肝再生。值得注意的是，干細胞在調(diào)節(jié)機體免疫方面的機制十分復(fù)雜，有許多機制尚不明確，還有待于我們進一步去深入研究。

圖4. 體內(nèi)輸注ADMSCs通過分化、免疫調(diào)節(jié)、旁分泌作用修復(fù)受損肝組織（Hu et al. Stem Cell Research & Therapy, 2019, 10:199 ）

間充質(zhì)干細胞相對于其他類型的細胞而言，具有免疫源性低、獲取相對簡單、增殖能力強等優(yōu)點，因此被廣泛應(yīng)用于臨床。一項臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)：自體骨髓間充質(zhì)干細胞靜脈輸注4例失代償期肝硬化患者后，沒有不良反應(yīng)，且半數(shù)患者終末期肝病（MELD）評分改善。王福生團隊最新研究表明臍帶間充質(zhì)干細胞能夠顯著改善失代償性肝硬化的肝功能及長期生存率，為未來干細胞治療肝病臨床應(yīng)用提供了可靠的依據(jù)。

目前，全球正在進行的干細胞研究大多仍處于臨床早期，2018年統(tǒng)計結(jié)果顯示，全球大約有64項間充質(zhì)干細胞治療肝病的臨床試驗，其中大多數(shù)針對肝硬化（70%），少數(shù)關(guān)于肝衰竭和肝炎。這些實驗大多數(shù)在中國（70%）和中東（12%）備案，另外印度和歐洲也進行了此類研究。目前國內(nèi)干細胞治療肝病臨床研究項目已經(jīng)有8個通過備案（如表1），這將給肝病治療帶來新的替代療法。

表1. 國內(nèi)干細胞治療肝臟疾病的國家備案項目

干細胞在臨床中的應(yīng)用仍存在很大的挑戰(zhàn)，由于干細胞具有多能性，可多向分化，均存在有一定的致瘤風(fēng)險。針對不同病理學(xué)改變的終末期肝病，對不同年齡、體質(zhì)、有無并發(fā)癥的患者等，如何確定標準化的干細胞種類來源、使用劑量、種植濃度、移植頻次、移植途徑等，都需要進一步研究和完善統(tǒng)一的參考指標。如何保證干細胞的移植后在體內(nèi)保持活性的時間，及自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植隨年齡增長活性降低等問題，也仍需進一步研究和解決。我們期待著干細胞治療技術(shù)不斷走向成熟，為眾多肝病患者帶來新的福音。