精準腫瘤學未來十年的斯芬達克斯之謎

這個關鍵的謎題與惡性轉化有關，即獲得將健康細胞轉化為癌細胞的體細胞突變。目前，已經有大量的癌癥基因組和轉錄組學研究，出乎意料的是，在非惡性疾病中可以看到有害的基因組的變異，這使我們在治療惡性腫瘤時應針對哪些分子異常產生困惑。

因此，必須謹慎確認有害突變在導致癌癥中的作用。新的數據表明，對突變致病性的解釋超出了確定突變是否導致有害功能改變的范圍。例如，已經證實，在健康組織中也發現了癌癥驅動基因的有害突變。對50至60歲患者的健康結腸隱窩進行的全基因組測序研究顯示，約有3000個替換突變和300個缺失突變，相比之下，大多數結腸直腸癌的平均替換數為10000–20000個，缺失突變為1000–2000個。此外，BRAFV600E突變是另一個引人注目的例子。這些突變是大約50%的黑色素瘤和許多其他癌癥的標志，并且是一種致病性驅動因素，然而，令人困惑的是，它們也存在于約80%的良性痣中，癌癥轉化的風險可忽略不計。

因此，在基本的科學層面上，上述觀察提出了一個問題，即細胞轉化為惡性癌細胞實際上需要哪些分子事件？這充分強調了在評估治療目標時判斷基因組改變的復雜性，需要充分理解與有害突變協同導致癌癥的環境。

精準腫瘤學最有趣的特點之一是其組織不可知的方法。在特定組織中發現的幾種突變已成功靶向其他部位的癌癥。事實上，腫瘤的分子畸變可能與其起源組織一樣重要，甚至更重要。

BRAF突變通常被認為是組織不可知范式的一個例外，因為靶向這些突變是毛細胞白血病和黑色素瘤的有效策略，而BRAF突變的結直腸癌對BRAF抑制劑的反應較差。然而，BRAFV600E結直腸癌中對BRAF抑制的反應較差是由于EGFR介導的MAPK通路的再激活，當靶向共激活通路時，BRAF抑制劑在結直腸癌中有效。這一發現最終導致批準了BRAF抑制劑encorafenib與EGFR抑制劑cetuximab聯合治療BRAF突變的結直腸癌。因此，分子畸變可能是新的癌癥病理學的基礎。

另外一個例子是BCR–ABL易位，這是CML的標志，除費城陽性急性白血病外，很少在其他癌癥中發現。然而，最近一份引人注目的報告描述了BCR–ABL抑制劑伊馬替尼對患有BCR–ABL突變的膠質母細胞瘤的患者的有益治療。總的來說，上面的例子表明，僅根據起源部位預測單個癌癥的潛在基因組基礎是非常困難的。因此，每個腫瘤的通用NGS檢測是合理解決方案。

克隆進化是癌癥最重要的特征之一，目前尚不能進行治療。在這一過程中，DNA完整性監測機制的喪失，如TP53突變所造成的機制，是惡性進展的一個重要特征。治療壓力下的克隆生長是復發和治療抵抗的主要原因，因此是一個重要的治療挑戰。

從精準腫瘤學的角度來看，這一概念特別重要，因為通過基因組檢測確定的可操作目標通常代表僅存在于一小部分腫瘤細胞中的亞克隆事件，在大塊組織NGS中鑒定的基因組改變可能與腫瘤的某些部分無關。因此，精準腫瘤學的成功很大程度上取決于在避免治療相關毒性的同時，可以同時靶向多少克隆。

靶向由多個克隆組成的腫瘤中的單個克隆對姐妹克隆的影響尚不清楚?？梢韵胂?，一旦一個臨床靶向克隆被清除，姐妹克隆之間對氧氣或營養的競爭就可以得到緩解，這可能會加速未靶向克隆的生長，從而從競爭優勢中獲益，從而促進整個腫瘤的生長。這種混合反應是精準腫瘤學中的一個重要難題。

靶向特定突變對腫瘤整體表型的影響仍有待完全闡明。骨髓增生性腫瘤的研究表明，一組給定突變的獲得順序強烈影響疾病表型結果，因此在一種或多種基因組畸變的靶向治療中可能很重要。此外，層級的概念意味著具有較高等位基因頻率的突變可能比具有較低等位基因的突變對腫瘤更重要。

最后，由于不同的克隆可能具有重疊的和不同的分子變化，靶向會聚途徑的概念可能會受到質疑，因為不同克隆中激活的突變不可能趨同。單細胞分子分析可能有助于揭示在同一細胞中同時發生或源自不同細胞的改變。在后一種情況下，治療方案可能涉及直接靶向改變的基因產物或優化用于破壞關鍵惡性克隆的藥物組合。

腫瘤學家已經開始更仔細地考慮患者的人口統計學，因為越來越清楚的是，癌癥發病率和腫瘤的遺傳景觀在不同的遺傳背景和地理位置上有很大差異，這可能是由于不同的種系傾向和暴露于不同的傳染性和毒性物質。此外，考慮生物學性別和年齡對于優化精準腫瘤學至關重要，因為治療應答率和發病率在不同性別之間存在差異，但這些因素的治療意義尚未得到充分認識。最后，個人特定的生活方式，如與吸煙或特定的西方飲食相關的生活方式可能會從根本上增加患癌癥的風險，這些生活方式的后果應在腫瘤遺傳景觀和測序方面進行深入研究。

另一個關鍵的腫瘤外變量是微生物群。已經發表了許多與癌癥相關的關聯，然而將特定微生物群物種與表型聯系起來的功能性研究仍然很少。此外，微生物群可能在確定特定基因組異常的結果中發揮作用，例如TP53突變的影響，根據局部菌群不同，TP53突變可能發揮促腫瘤或抑腫瘤作用。腸道微生物群也可能影響檢查點阻斷和嵌合抗原受體T細胞免疫治療的結果。如今，微生物群對免疫療法療效的重要性已被越來越多地接受。

癌癥免疫治療的一項關鍵成就是批準了抗PD1抗體pembrolizumab治療具有高腫瘤突變負擔（TMB）和微衛星不穩定性/錯配修復遺傳缺陷的腫瘤，這些腫瘤最有可能對免疫檢查點阻斷做出反應。高TMB腫瘤反應性背后的潛在生物學可能是，多個突變只能通過利用使免疫系統失活的檢查點而存在，并且一旦該檢查點被抑制劑阻斷，免疫系統就會被重新喚醒。此外，突變負荷較高的腫瘤可能呈遞更多的突變衍生的新抗原，從而增加腫瘤的免疫原性。然而，我們缺乏對其他因素的準確理解，這些因素可能在實現癌癥的有效免疫治療中發揮重要作用。

盡管TMB和PD-L1的高表達在臨床決策中很重要，但免疫療法的使用應伴隨著完善的診斷標準，以確保針對正確的檢查點。突變衍生的新抗原必須具有免疫原性，患者的主要組織相容性復合體必須能夠充分呈遞新抗原，必須能夠識別所呈遞的新抗原。

檢查點阻斷在高TMB癌癥中的療效與基因靶向治療的效果形成對比，基因靶向療法似乎在由單個基因改變驅動的CML等癌癥中最為成功。然而，免疫療法與基因靶向療法結合可以顯示出很高的療效。目前尚不清楚在這些情況下，免疫療法是否與其他療法協同作用，或者不同的患者亞群是否受到這些組合藥物的不同影響。

最后，一線免疫療法正被批準用于越來越多的癌癥類型。在最近一項研究中，使用抗PD1抗體dostarlimab作為直腸癌患者的新輔助治療，所有12名患者都獲得了完全緩解，這表明將免疫療法應用到疾病早期需要更多的研究。

癌癥治療的關鍵目標是開發專門針對癌細胞而不會對正常組織造成傷害的療法。兩種主要方法已經開始實現這一目標：基因靶向療法和免疫療法。這些方法在策略和最易受其影響的癌癥類型上是不同的，因此，未來精準治療的成功將需要在正確的時間給正確的患者服用正確的藥物。

隨著我們對癌癥基因組的研究不斷深入，困惑也隨之出現。例如，在各種非惡性疾病中都發現了致癌驅動因素，這就引出了如何確定有害基因改變是否真的具有致病性的問題。此外，癌癥背景下的其他關鍵問題還涉及起源組織在癌癥中的作用，它如何影響基因組突變的生物學意義，宿主的基因組和其他特征如何影響治療結果，以及哪些克隆是最佳靶向。

對這些問題的全面回答需要我們對宿主和癌癥進行個體化的功能和表型表征，以利用先進的分析工具來確定如何最佳地靶向腫瘤，同時最大限度地減少對患者正常組織的損害。未來的十年，對這么問題的回答將引導我們開辟精準腫瘤學的新領域，在癌癥治療方面取得新突破。

參考文獻：

1.The
coming decade in precision oncology: six riddles. Nat Rev Cancer.2022 Nov24.? ?