抗PD-1單抗新輔助治療后胰腺癌腫瘤微環境變化的多組學分析

天下非一人之天下，乃天下之天下也。同天下之利者，則得天下；擅天下之利者，則失天下。

——《太公六韜》

胰腺癌新輔助治療試驗，通過治療前和治療后的樣品進行多組學分析，并確定與抗PD-1單抗聯合治療相關的敏感性和耐藥機制。結果表明，腫瘤相關的中性粒細胞預后較差，但CD137+CD8+T細胞預后較好，提示了未來干預的治療策略。

——摘 要——

胰腺癌亞洲發病率遠高于全球的發病率，有機構預測，從2018年到2040年，胰腺癌的新發和死亡增長比例將達到88.8%。2022年中國預計新發/死亡超12萬人。發病率占整體腫瘤發病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是較為兇險的癌種，有“癌王”之稱。

胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻礙了相關藥物的研究進展。在免疫治療時代，如何有效針對免疫治療前后胰腺癌患者腫瘤微環境的變化進行信息搜集，對于之后的臨床試驗設計和OS的提升，至關重要。

成功的胰腺導管腺癌（PDAC）免疫治療需要優化和維持一定數量的處于激活狀態的效應T細胞（Teff）。研究團隊對治療前和治療后的PDAC樣本前瞻性地收集并應用多組學分析，以探尋免疫治療敏感性和耐藥性機制。這些采集的標本是在粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子分泌異基因PDAC疫苗（GVAX）±納武利尤單抗的新輔助臨床研究中收集的。

研究摘要

研究表明，GVAX誘導的三級淋巴聚集物成為響應GVAX+納武利尤單抗的免疫調節位點。GVAX+納武利尤單抗治療后腫瘤相關中性粒細胞（TAN）的密度越高，總體生存率（OS）越低。表達CD137的T細胞增加與細胞毒性Tef特征相關，并與OS增加相關。批量體細胞和單細胞RNA測序發現納武利尤單抗改變CD4（+）T細胞趨化信號與CD11b（+）中性粒細胞脫顆粒相關，且CD137的CD8（+）T細胞表達是最佳T細胞活化的必需。這些發現為PDAC中PD-1調節的免疫途徑提供了見解，并且應該為更有效的治療組合提供信息，包括TAN調節劑和T細胞激活劑。

免疫治療前后PDAC的多重免疫組化

GVAX或GVAX+nivolumab治療的PDAC中腫瘤浸潤免疫細胞的轉錄組學分析

但本身該項研究也有諸多限制因素，總之，在手術可切除的PDAC患者的小隊列研究中，通過比較不同的免疫調節劑治療前后的多組學分析，可能是一種快速有效的識別免疫調節作用的方法，可以為大型臨床研究中進行試驗提供信息。

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參考文獻

Li?et al. Multi-omic analyses of changes in the tumor microenvironment of pancreatic adenocarcinoma following neoadjuvant treatment with anti-PD-1 therapy. Cancer Cell. 2022 Oct 21:S1535-6108(22)00492-5.?