阿爾茨海默病的免疫治療研究進展

阿爾茨海默病（AD）是一種異質性神經退行性疾病，是老年癡呆癥最常見的原因。AD在全球范圍內發病率不斷上升，目前仍然沒有任何有效的治愈方法。此外，老齡化被認為是AD最關鍵的風險因素，因為它對免疫系統有相當大的影響。

最近的研究表明，免疫系統和中樞神經系統之間存在著錯綜復雜的聯系，這種聯系可能會失衡，從而介導神經炎癥和AD。因此，針對AD的主動和被動免疫療法可能重新平衡AD患者的免疫系統，以達到治療AD的最終目標。

AD的特征是由神經炎斑塊和神經纖維纏結（NFTs）形成的β淀粉樣蛋白的（Aβ）積聚。與AD相關的神經病理學變化包括因腦內沉積物積累而導致的陽性病理學變化，和因神經和突觸喪失而導致萎縮的陰性病理學變化。AD的標志性病理蛋白包括Aβ和病理性tau，它們是AD發病的潛在生物標志物。研究表明，淀粉樣蛋白異常沉積可導致認知能力迅速下降、進行性萎縮和代謝低下。

Tau病理學是AD發病機制的另一個促成因素。tau蛋白的基本功能是促進神經網絡中微管和微管蛋白的相互作用和穩定性。然而，在AD中，tau突變可能會抑制這些重要功能。小膠質細胞、Aβ和tau在神經炎斑塊的形成中似乎相互關聯，其中Aβ和小膠質細胞之間的反應導致tau積累。導致AD進展的病理性tau蛋白主要形成錯誤折疊、聚集和過度磷酸化形式，它們以朊病毒樣的方式擴散到整個大腦，過度磷酸化的tau蛋白會在軸突和樹突內形成神經纖維纏結，導致神經元丟失。隨著時間的推移，由于靶向tau的激酶或磷酸酶的改變，導致tau的毒性增強，從而抑制和沉默更多神經元。

此外，遺傳學可以影響AD的發病風險。APOE基因的變體包括ε2、ε3和ε4等位基因，其中APOEε4亞型是一個重要的遺傳風險因素，對AD的發展有重大不利影響。與非ε4攜帶者相比，APOEε4與AD發病年齡較低和發病率較高相關。

在腦軟組織中，可以發現小膠質細胞，數量有限但意義重大的NK細胞、B細胞、T細胞和樹突狀細胞。各種研究已經確定，CD4+T細胞在保持幼稚小鼠行為和認知能力方面具有重要作用。在穩態條件下，TH1（產生IFN-γ）和TH2（產生IL-4）CD4+T細胞都會在腦膜中生長。IFN-γ通過調節腦膜樹突狀細胞和刺激星形膠質細胞的BDNF表達，協助用于社會行為的關鍵神經回路。因此，T細胞及其分泌的細胞因子在維持腦內穩態過程中具有關鍵作用。

脈絡叢是在腦室內發現的一種上皮組織。脈絡叢形成血-腦脊液屏障，通過向腦脊液中分泌神經營養因子、參與aβ清除和轉運白細胞，在維持腦內穩態方面發揮著關鍵作用。在觀察幼稚小鼠時，發現脈絡叢的基質含有大腦中超過50%的CD4+和CD8+T細胞。大多數這些T細胞具有效應記憶表型，包括TH1、TH2和Tregs，并具有識別中樞神經系統抗原的能力。研究發現，衰老會導致脈絡叢顯示出扭曲的TH1與TH2平衡比率，導致CCL11趨化因子表達增加，IL-4和IFN-γ對脈絡叢上皮細胞的影響導致白細胞通透性降低，并阻礙認知。

在AD病理學中，對大腦的觀察可以發現小膠質細胞分化為一種與神經退行性疾病相關的新形式，包括改變的分子表達譜以及受限的吞噬能力。髓系細胞-2上表達的觸發受體（TREM2）的異常變體也被觀察到可將AD模型發病率至少提高兩倍。此外，除了中樞神經系統內的上調外，TREM2 mRNA和蛋白在AD患者的外周白細胞中也顯示出高表達，這與海馬萎縮和認知缺陷有關。

中性粒細胞是人類外周血中最豐富的髓系細胞。中性粒細胞在先天免疫系統中具有關鍵作用，存在于5xFAD和3xTg AD小鼠的腦實質中。在這些小鼠的腦實質中，發現中性粒細胞似乎促進了認知能力下降、淀粉樣斑塊和tau纏結。然而，進一步的研究表明，用TNF-α調節藥物治療3xTg AD小鼠10個月后，中性粒細胞對大腦的浸潤增加，同時淀粉樣蛋白和tau病理學降低，記憶力增強。因此，有必要進一步研究闡明AD發病機制中浸潤性中性粒細胞的特征。

在適應性免疫方面，過去的二十年里，B細胞產生Aβ抗體的現象已經被廣泛研究。迄今為止，已發現抗Aβ抗體在人體血液中以不同的水平循環，這使人們考慮將B細胞介導的免疫反應作為一種治療策略，因為研究表明，aβ免疫有可能阻止PDAPP小鼠淀粉樣斑塊的進展以及膠質增生和神經炎性營養不良。然而，正如AN1792臨床人體試驗所證明的那樣，約6%的受試者患腦炎導致試驗終止。盡管如此，有被動免疫治療顯示出不同的結果，大量臨床試驗仍在繼續。

主動免疫療法

1999年，人們利用PDAPP小鼠模型進行了首次主動Aβ免疫治療研究，將全長人類Aβ肽和佐劑注射到年輕和老年的PDAPP鼠體內。在年輕的PDAPP小鼠中，免疫產生的Aβ抗體可完全阻止斑塊形成和神經炎性營養不良，而在年長的PDAPP小鼠中，淀粉樣沉積的程度顯著降低。根據PDAPP小鼠的模型，AN-1792是第一個人類Aβ主動免疫療法，由合成全長人類Aβ42和佐劑組成。

AN-1792的1期臨床研究包括372名輕度至中度AD患者。第1階段試驗的結果表明，該疫苗可誘導對Aβ42的抗體反應，并可清除大腦中的斑塊。然而，在II期試驗中，由于患者發展為腦膜炎，臨床試驗暫停。盡管AN-1792臨床試驗有副作用，但該研究的結果鼓勵開發新的主動抗Aβ免疫治療方法。目前，CAD106、ABVac40、ACI-24和UB-311是II期試驗中的活性抗Aβ疫苗。其他有效的抗Aβ免疫療法包括肽疫苗V950、Vanutide
cridificar（ACC-001）和Lu AF20513。

CAD106疫苗由諾華公司研發，通過誘導抗體產生來減少β淀粉樣斑塊。該疫苗由截短的β-淀粉樣蛋白片段（Aβ1-6）組成，以避免T細胞活化。在第一階段試驗的52周內沒有出現腦膜炎的跡象。目前，疫苗正在進行安全性試驗，同時在第二階段試驗期間測量疫苗對β-淀粉樣斑塊的抗體反應。

ABvac40疫苗由Araclon
Biotech開發，其結構針對Aβ40的C末端。該疫苗由Aβ40的短C末端片段和氫氧化鋁佐劑組成。在第一階段試驗期間，招募了輕度至中度AD患者，測試疫苗的安全性、免疫原性和耐受性。截至目前，ABvac40已進入第二階段試驗，該研究預計將于2022年12月結束。

ACI-24疫苗由AC Immune開發，包含Aβ1-15表位，不包括T細胞表位，以避免T細胞反應。在轉基因小鼠的臨床前試驗中，獲得了認知能力的改善和Aβ的降低。目前，ACI-24正在進行二期試驗，以測試輕度AD患者注射的安全性、免疫原性和耐受性。

UB-311疫苗由United
Biomedical開發，含有Aβ1-14表位，并與輔助T細胞肽表位連接。肽混合物將誘導B細胞反應，同時避免T細胞的炎癥反應。在I期試驗期間，輕度至中度AD患者產生了Aβ抗體反應，且疫苗是安全的和可耐受的。目前正在第二階段試驗期間，主要目標是收集關于安全性和免疫原性的進一步數據。

正在研究但已終止的Aβ免疫療法包括肽疫苗V950、ACC-001和LU
AF20513。肽疫苗V950由與ISCOMATORIX結合的Aβ1-14組成。然而在試驗期間，該研究被終止，目前還沒有任何臨床數據。疫苗ACC-001由Aβ1-7組成，在第二階段試驗期間，發現該疫苗是安全的，患者耐受性良好。然而，患者體內沒有發現任何改善，導致研究終止。LU AF20513疫苗由Aβ1-12重復序列組成，在第一階段試驗期間，由于缺乏療效，該研究被終止。

被動免疫療法

在被動免疫治療中，抗體在體外產生，并直接注射到患者體內。抗Aβ的特異性單克隆抗體在PDAPP小鼠模型中首次證明了針對AD的被動免疫治療效果。在6個月的過程中，發現小鼠的Aβ水平降低，而Fc受體介導的Aβ吞噬作用增加。隨后，人們開發了多種抗Aβ抗體，包括bapineuzumab、gantenerumab、crenezumab，solanezumab和aducanumab，以及BAN 20401。

Bapineuzumab是第一種針對Aβ斑塊并誘導Fc受體介導吞噬作用的人源化抗體。在第一階段和第二階段試驗中，結果表明，對不攜帶APOEε4基因的患者來說，認知方面有益處，并且確立了總體安全性和耐受性。這促使bapineuzumab進入III期試驗。然而，發現對認知和淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）的體征沒有明顯的治療效果，導致研究終止。

Gantenerumab是一種人源抗體，與Aβ的N端具有亞毫摩爾水平的親和力。該抗體已被證明通過與斑塊結合后誘導吞噬作用的機制降低Aβ水平。在第1階段試驗期間，表明抗體是安全和可耐受的。隨后在第二階段和第三階段進行了進一步研究，但認為總體無臨床益處。

Crenezumab是一種人源化抗aβ抗體，可抑制aβ在單體、低聚物和纖維形式中的聚集，同時也有助于解聚過程。在第1階段試驗中，抗體表現出足夠的安全性，沒有副作用。在第二階段臨床試驗采用更高濃度的抗體，觀察到腦脊液中β-淀粉樣蛋白的增加。然而，認知沒有變化。對患者腦脊液（CSF）樣本進行的低聚物Aβ超敏免疫分析發現，85%以上的患者CSF中低聚物Aβ水平降低，這表明治療達到了大腦的預期目標。

Solanezumab是另一種針對可溶性Aβ的人源化單克隆抗體。在早期臨床試驗中，中度AD患者的認知沒有改善。然而，輕度AD患者的惡化率有所降低。然而，2013年開始的第三階段試驗在治療期間未能提供任何具有統計意義的結果。

Aducanumab是一種與聚集的Aβ結合的人源單克隆抗體。由于未達到主要目標，2019年3月，aducanumab的第三階段研究暫停。然而，2019年10月，FDA再次開始審批aducanumab。2021年6月，FDA批準了aducanumab，但由于對治療有效性的評估結果相互矛盾，圍繞這一決定存在爭議。標準的正常途徑沒有得到批準，但FDA選擇了加速批準。人們對這一決定做出廣泛的批評，涉及aducanumab是否有任何認知益處，或者它是否只會帶來虛假的希望，因為它實際上不會阻止疾病的進展。目前，正在等待2030年結束的上市后試驗，以證明該藥物具有認知益處。?

BAN2401靶向大的可溶性Aβ原纖維。在第1階段試驗期間，對安全性和耐受性進行了測試，輕度至中度AD患者沒有ARIA報告。隨后，在第二階段試驗中測試12個月的認知改善和安全性。然而結果顯示，在12個月的時間段內沒有認知益處。目前，一項為期4年的大型BAN2401研究正在進行中，以確定β淀粉樣蛋白和認知功能的變化，該試驗將持續到2027年10月。

為了確保AD免疫治療取得更大進展，必須考慮到AD是具有多種病理生物學和臨床亞型的異質性多因素疾病。AD在腦萎縮和tau病理傳播方面有主要的亞型，如輕度萎縮、典型的、邊緣型為主的和海馬保留型，但也有許多不同的變體，如輕度癡呆、皮質萎縮、皮質基底綜合征、原發性進行性失語癥、淀粉樣蛋白陽性和免疫原性變體。除了AD的復雜性外，還存在與不同病理學和臨床的交叉。因此，開發一種通用的AD藥物可能性很小。因此，AD免疫治療應側重于精準和個性化的藥物。

近年來，人們在成像和基因組工具的應用方面取得了重大進展，有助于識別精確分子途徑的潛在遺傳風險。此外，用于病理生理過程的檢測技術也取得了顯著進展。這使得在各種AD的臨床試驗中開始納入了精準和個性化治療，例如包括無癥狀AD的抗淀粉樣蛋白研究、AD預防計劃和顯性遺傳AD網絡試驗，這些研究的重點是具有公認AD風險因素的患者，以及神經成像和生物標記物，以幫助檢測AD發病。未來，個性化和精準醫學在AD中將可能產生新的治療手段，為患者帶來福音。

參考文獻：

1.The Immune System as a Therapeutic Target
for Alzheimer’s Disease. Life (Basel).2022 Sep; 12(9): 1440.