實體瘤CAR-T迎來突破

作者 |?子淵

實體瘤CAR-T難點

與血液瘤相比，實體瘤更加復雜，腫瘤耐藥性、抗原異質性及免疫逃逸導致的難題仍有待解決。因此，實體瘤CAR-T的開發難度也更大，主要難點包括抗原異質性強缺乏理想的靶點、需要克服腫瘤微環境的免疫抑制、CAR-T細胞在實體瘤微環境下轉運和浸潤能力差、內源性T細胞抑制信號降低CAR-T活性等。

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圖1實體瘤CAR-T難點（來源：Jessica Wagner et al. Mol Ther. (2020)）

實體瘤CAR-T靶點

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過去十余年，學術界和工業界對實體瘤CAR-T靶點進行了廣泛探索，包括B7-H3、CAIX、CEACAM5、CD133、CD171、EGFR、EGFRvIII、Fra、GD2、GPC3、HER2、IL13Ra2、MUC1、PSMA、ROR1、VEGF-R2等等，取得了初步療效結果，但一直未取得實質性的突破。

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圖2 部分實體瘤 CAR-T 初步有效性數據（來源：Jessica Wagner et al. Mol Ther. (2020)）

Claudin18.2

有望成為首個實體瘤CAR-T靶點

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Claudin18.2屬于緊密連接蛋白Claudins家族，具有高度特異性，在健康組織中僅表達于胃黏膜上皮細胞，而在腫瘤中高表達于胃(70-80%)、胰腺(60%)、卵巢、肺等組織，成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點。

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圖3 Claudin18.2 在正常及腫瘤組織中的表達分布（來源：Jian Li et al. Aging (Albany NY). (2020)）

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CT041是科濟藥業開發的全球首款Claudin18.2-CAR-T。截至2021年4月8日，37例CLDN18.2表達陽性的晚期消化系統腫瘤患者接受CT041輸注并完成至少12周的評估。安全性方面：CT041耐受性良好，未發生治療相關死亡或免疫細胞治療相關神經系統毒性綜合征(ICANS)。約95%的患者發生細胞因子釋放綜合征(CRS)，均為1級或2級。有效性方面：在36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀察到不同程度的靶病灶縮小，ORR為48.6%，DCR為73.0%。在既往至少2線治療失敗、接受II期推薦劑量(RP2D)2.5×10? CAR-T細胞治療的18例胃癌/胃食管結合部癌患者中，8例(44%)患者既往接受過抗PD-(L)1單抗治療。中位隨訪時間為輸注后7.6個月，ORR為61.1%，DCR為83.3%，中位PFS和中位OS分別為5.6個月和9.5個月。

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圖4 CT041 胃癌 I 期臨床試驗數據（來源：科濟藥業官網）

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同時，科濟藥業開發了創新的FNC預處理方案，在使用環磷酰胺和氟達拉濱傳統方案的基礎上，加入白蛋白結合型紫杉醇進行淋巴細胞清除，以改變免疫微環境，提高CT041在腫瘤組織局部的滲透性及持久性。胃癌治療藥物有限且后線療效較差，化療、TKI以及PD-1的3線治療的OS在5個月左右，PFS為2 個月左右。相比用于胃癌末線治療的其他藥物，CT041在ORR、PFS和OS均上取得顯著提升，有望成為首款胃癌CAR-T產品。

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增強型實體瘤CAR-T技術開發

針對實體瘤CAR-T的難點，近年來出現了許多增強療效的技術，包括：提高CAR-T對抗原的識別、多靶點聯用、裝載趨化因子改善CAR-T細胞的浸潤和轉運、表達炎癥因子調節腫瘤微環境等。實體瘤周圍形成的腫瘤微環境(TME)中包含著多種具有免疫抑制能力的細胞，例如調節性T細胞(Treg)、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)等，還過度表達TGFβ、IL-10、IL-4等具有免疫抑制能力的細胞因子。這些因素構成的免疫抑制環境能夠顯著降低CAR-T細胞的療效。

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傳奇生物開發的LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T療法。DLL3是一種在小細胞肺癌(SCLC)和某些神經內分泌腫瘤中廣泛表達的潛在靶點。LB2102使用了VHH抗體技術和克服腫瘤微環境抑制因素的增強型CAR-T技術。它攜帶著兩個識別DLL3的VHH抗體片段，和一個能被腫瘤微環境中信號激活的跨膜蛋白。臨床前體內研究顯示，與傳統CAR-T療法相比，LB2102更有效地縮小腫瘤，而且外周血中的CAR-T 細胞和浸潤腫瘤的CAR-T細胞數目都顯著提升。

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圖5 LB2102 增強型 DLL3-CAR-T 策略（來源：傳奇生物官網）