科學(xué)動畫 | 自然殺傷細胞：一種有前途的癌癥免疫療法

在全球范圍內(nèi)，癌癥是對人類健康的巨大威脅，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。

幾十年來，手術(shù)、化療和放療一直是治療患者腫瘤的主要方法。

然而，對化療和/或放療產(chǎn)生耐藥性與癌癥復(fù)發(fā)率高有關(guān)。這些癌癥的治療會降低體力并削弱免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致治療后體內(nèi)殘留的腫瘤細胞復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

因此，科學(xué)家們應(yīng)該迫切發(fā)現(xiàn)消除這些耐藥癌細胞的新策略。

多年來，免疫細胞已被證明是癌癥的重要靶標。免疫療法被認為是繼手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法之后的第四種療法。

免疫細胞大致賦予先天免疫和適應(yīng)性免疫，通過免疫監(jiān)視主動避免癌癥的發(fā)展。先天免疫細胞由自然殺傷 (NK) 細胞、樹突狀細胞 (DC)、單核細胞和巨噬細胞組成。

這些細胞通過即時和短暫的免疫反應(yīng)介導(dǎo)細胞因子的釋放。然后細胞因子驅(qū)動以下過程：（i）直接裂解癌細胞或捕獲死癌細胞；(ii) 吞噬癌細胞進行的抗原處理；(iii) T 細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活；( iv) 釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞質(zhì)顆粒，直接殺死癌細胞等。T 細胞和 B 細胞構(gòu)成適應(yīng)性免疫細胞，負責(zé)長壽、抗原特異性反應(yīng)和有效的免疫記憶。

盡管我們體內(nèi)存在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，但癌細胞可以通過多種機制逃避免疫監(jiān)視。

例如，它們分泌免疫抑制性細胞因子 TGF-β 和 IL-10，這些細胞因子抑制適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)或?qū)⒛[瘤相關(guān)巨噬細胞 (TAM) 極化為 M2 表型，該表型的抗腫瘤作用明顯較弱潛力，但高度促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移能力。

圖：腫瘤浸潤免疫細胞相互之間以及與癌細胞相互作用的示意圖。先天免疫反應(yīng)細胞（巨噬細胞、肥大細胞和中性粒細胞）和適應(yīng)性免疫反應(yīng)細胞（淋巴細胞）通過趨化因子、脂肪細胞因子和細胞因子與腫瘤細胞相互作用

免疫療法的開發(fā)是為了通過激活免疫反應(yīng)來觸發(fā)針對癌癥的前瞻性主動或被動抗腫瘤反應(yīng)。

迄今為止，多種癌癥免疫療法已用于臨床實踐，例如細胞因子、單克隆抗體?、疫苗、過繼細胞轉(zhuǎn)移（T , DC 、 NK和 NK-T）和 Toll 樣受體 ( TLR )激動劑。

特別是，NK 細胞免疫療法在過去 30 多年里一直保持著良好的前景。

最近，在 NK 細胞生物學(xué)領(lǐng)域，對 NK 細胞作為一種有效的癌癥免疫治療工具的功能的理解取得了顯著進展。

NK細胞介導(dǎo)的抗腫瘤機制

直接殺癌：NK 細胞已經(jīng)進化出多種機制來從腫瘤細胞中識別出健康細胞，腫瘤細胞是理想的 NK 細胞靶點，由 NK 細胞介導(dǎo)的直接細胞毒性發(fā)揮顯著的抗癌作用。NK細胞釋放殺傷介質(zhì)穿孔素和顆粒酶引起惡性細胞凋亡，這一過程需要NK細胞識別受體與腫瘤細胞直接接觸。

間接殺癌：NK 細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，正如它們對許多免疫細胞（包括 DC、巨噬細胞、T 細胞和 B 細胞）的功能的預(yù)期影響所證明的那樣。此外，通過這些免疫細胞的相互作用會產(chǎn)生各種細胞因子、生長因子和趨化因子。

NK 細胞來源的細胞因子也可以調(diào)節(jié) B 細胞產(chǎn)生的抗腫瘤抗體 。此外，被 NK 細胞殺死的癌細胞可以將癌抗原傳遞給 DC，觸發(fā)它們成熟并呈遞抗原。活化的 NK 細胞可以通過裂解外周 DC 為其他 DC 提供更多的抗原性細胞碎片。

基于 NK 細胞的治療策略

許多臨床方法已被應(yīng)用于通過 NK 細胞刺激來殺死癌細胞。細胞因子、自體和同種異體 NK 細胞以及基因編輯的 CAR-NK 細胞免疫療法目前在 NK 細胞治療領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位（下圖）。

圖：基于 NK 細胞的治療策略。A自體NK細胞移植：細胞因子IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21在體外可刺激患者血液中的NK細胞，促進體內(nèi)NK細胞的增殖和活化。NK 細胞被注入癌癥患者體內(nèi)。NK細胞接觸并識別腫瘤細胞上的受體后，釋放穿孔素和顆粒酶，引起腫瘤細胞凋亡。B同種異體 NK 細胞轉(zhuǎn)移：來自健康供體外周臍帶血的 NK 細胞在體外擴增并輸注到癌癥患者體內(nèi)。具有供體 KIR 的 NK 細胞在接觸并識別腫瘤細胞上的 HLA 受體后釋放穿孔素和顆粒酶，從而導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。如果 KIR 配體不匹配，則不存在負信號。CCAR 改造的 NK 細胞：有四代不同的 CAR，它們向 NK 細胞傳遞刺激信號。通過基因工程修飾，CAR可以結(jié)合腫瘤特異性抗原表達在NK細胞表面。輸血后，可以特異性識別帶有特定抗原的腫瘤細胞，引發(fā)免疫反應(yīng)，達到清除腫瘤細胞的目的。

細胞因子：細胞因子 IL-18、IL-2、IL-15、IL-21 和 IL-12 可以通過刺激 NK 細胞來減弱腫瘤中的免疫抑制微環(huán)境。

抑制或激活 NK 細胞活性的細胞因子相互矛盾的特性破壞了這種現(xiàn)象。

盡管進行了大量臨床和轉(zhuǎn)化實驗以發(fā)現(xiàn)更有效的細胞因子來觸發(fā) NK 細胞，但與 NK 細胞和細胞因子相關(guān)的研究仍然不成熟。

同種異體和自體 NK 細胞治療：同種異體或自體 NK 細胞來源于外周血。它們還可以源自臍帶血或骨髓以及受刺激的誘導(dǎo)多能干細胞或人胚胎干細胞。

NK 細胞祖細胞或成熟 NK 細胞可作為 HSCT （造血干細胞移植）的一部分與其他細胞一起輸注，或在預(yù)富集過程后單獨輸注。

來自健康供體的 NK 細胞在體外受到 IL-2 和 IL-15 的刺激，然后輸回癌癥患者的血液中。

該策略可以利用供體 KIR 和患者 HLA 之間的不匹配來減少對 NK 細胞功能的抑制并促進其抗腫瘤活性。

在接受自體 HSCT 的血液癌癥患者中，血液 NK 細胞的數(shù)量在移植后早期恢復(fù)。幾種 NK 細胞與這些患者的陽性結(jié)果有關(guān)，這說明了 NK 細胞的抗癌能力。

同種異體和自體 NK 細胞療法無論是單獨使用還是與常規(guī)療法聯(lián)合使用都已證明具有臨床療效。

關(guān)于NK 細胞注入癌癥患者的臨床試驗結(jié)果。自體 NK 細胞的研究正在進行中，目前正在進行大約 50 項臨床試驗。

CAR-NK細胞療法：美國食品和藥物管理局 (FDA) 最近批準了靶向 CD19 的 CAR-T 細胞療法，這是癌癥基因改造細胞治療設(shè)計的重大突破。這也激發(fā)了人們對制備用于腫瘤免疫治療的 CAR-NK 細胞的廣泛關(guān)注。

在臨床研究中，未修飾的同種異體 NK 細胞的輸注顯示出輕微的療效，特別是在 AML （白血病）中。然而，它們較短的壽命（輸血后 2-3 周）在一定程度上限制了它們的成功。

同種異體 NK 細胞盡管具有發(fā)揮同種異體反應(yīng)性的能力，但不會引起急性 GVHD（移植物抗宿主病）。

因此，相對于 CAR-T 細胞，同種異體 NK 細胞是不需要其他基因修飾的潛在治療劑。因此，NK 細胞的新生物學(xué)特性使它們成為基于基因修飾免疫細胞的免疫療法的更具吸引力的來源。

總之，科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了許多策略來利用 NK 細胞的抗腫瘤特性。NK 細胞是一群特殊的免疫效應(yīng)細胞，具有快速反應(yīng)和強大的抗腫瘤能力。

在過去的十年中，血液癌癥的臨床研究開創(chuàng)了 NK 細胞免疫療法的概念。

大量證據(jù)表明 NK 細胞具有很高的安全性和有效性。對于同種異體和自體 NK 細胞療法，無論是單獨使用還是與常規(guī)療法結(jié)合，已經(jīng)證明了臨床療效。因此，NK 細胞轉(zhuǎn)移是一種有效的抗癌方法。