Front Cell Dev Bio|中山大學程芳/陳紅波課題組：臍帶間充質干細胞來源外泌體負載ASO-210用于緩解銀屑病進展

銀屑病，又稱牛皮蘚，是一種常見的慢性炎癥性皮膚疾病，是人類十大頑癥之一，全球的發病率約為2%-3%，影響著1.25億患者的正常生活。其主要的組織病理特征表現為炎癥細胞浸潤，炎癥因子釋放增加，角質細胞過度增殖、角化不全，真皮血管擴張。銀屑病臨床表現為出現紅斑、鱗屑、斑塊等皮損癥狀，皮損邊界清晰，伴有劇烈瘙癢。皮損多見于頭皮和四肢關節處，嚴重可累及全身各處。由于難以根治和易反復發作，銀屑病患者需要長期服藥，給患者、家人及社會都帶來了沉重的經濟負擔。同時，銀屑病患者皮膚會起紅斑，瘙癢劇烈，產生大量鱗屑，影響外形美觀，患者在日常生活和人際交往中會產生嚴重的心理問題，嚴重影響患者的生活質量。

作為一種系統性免疫疾病，不當的治療或者不治療，都會加重銀屑病的進展，甚至引發嚴重的并發癥，影響心血管系統和肝腎功能。當前，抗角質細胞增殖和免疫調節類藥物（如糖皮質激素和免疫抑制劑）是中、重度銀屑病的一線治療用藥，雖然這些藥物能夠很好的緩解銀屑病的癥狀，療效顯著，但長期使用會干擾患者自身免疫系統的穩態，增加患者的感染風險、心血管疾病的發生率，甚至誘發腫瘤。因此，新型抗銀屑病藥物的研發仍然是當前研究的熱點。

近日，中山大學藥學院（深圳）的程芳副教授和陳紅波副教授聯合課題組在Frontiers in Cell and Developmental Biology上發表了題為“Small Extracellular Vesicles Derived From MSCs HaveImmunomodulatory Effects to Enhance Delivery of ASO-210 for PsoriasisTreatment”的研究論文(doi: 10.3389/fcell.2022.842813)。在這篇論文中，作者發現經IFN-γ刺激MSC后衍生的外泌體（IFNγ-sEVs）負載ASO-210協同治療銀屑病，效果顯著。該研究為銀屑病的治療提供了一種新的治療策略。

已有研究證明在炎癥因子水平高的微環境下，MSC表現為免疫抑制作用，上調一些免疫抑制因子的表達，抑制炎癥水平。目前，許多研究證實了，炎癥微環境中的重要信號分子，如IFN-γ，TNF-α，IL17等炎癥因子，可以激活MSCs的免疫抑制調節功能。因此研究者決定利用炎癥因子IFN-γ刺激臍帶間充質干細胞，提取外泌體，以增強其免疫調節能力。體外細胞實驗和體內動物實驗均證明經IFN-γ刺激臍帶間充質干細胞后衍生的外泌體（IFNγ-sEVs）能夠在銀屑病小鼠體內抑制Th17細胞的增殖，抑制IL-17A，IFN-γ，TNF-α，IL-6等炎癥因子的釋放，從而抑制角質形成細胞的過度增殖，并能夠很好的緩解紅斑、鱗屑、斑塊等銀屑病皮損癥狀。

近二十年來，治療性寡核苷酸的細胞內遞送被認為是一種非常具有應用前景的疾病治療方法。相比傳統小分子藥物和抗體藥物，治療性寡核苷酸（短DNA或者RNA寡聚體）療法具有諸多優勢，比如特異性強、靶點豐富、藥物設計簡單、藥物作用持久等，但藥物的穩定性和遞送效率一直是臨床轉化的制約因素。

近年來，多種細胞來源的細胞外囊泡，包括外泌體、大囊泡、凋亡小體等，具有粒徑小、穩定性高、免疫原性低、靶向特異性強等優點，被認為是核苷酸藥物的理想納米載藥系統。

相關研究已表明miRNA210，在銀屑病患者和IMQ或者IL-23誘導的銀屑病小鼠體內，均存在高表達，誘導CD4+T 細胞向 Th17 和 Th1亞群分化，導致體內輔助性T淋巴細胞亞群免疫失衡，促進角質形成細胞的增殖，加重銀屑病部位的炎癥水平。基于此，研究人員用MSC-sEVs負載miRNA210的反義核苷酸藥物ASO-210，旨在提高藥物的穩定性和遞送效率，降低藥物的毒副作用，提高藥物的治療效果。體內動物實驗證明，IFNγ-sEVs負載ASO-210后，銀屑病的治療效果顯著提高。

綜上，經IFN-γ刺激的臍帶間充質干細胞衍生的外泌體通過免疫調節作用和靶向遞送核苷酸藥物ASO-210，可有效緩解銀屑病的皮損癥狀，協同治療銀屑病。

參考文獻：

Small Extracellular Vesicles Derived From MSCs HaveImmunomodulatory Effects to Enhance Delivery of ASO-210 for PsoriasisTreatment. Front Cell Dev Biol, 2022, 10: 842813.