翻譯 by 王康、熊沐釗、蔡琳果、楊萍
新型冠狀病毒感染人體后可引起人體產生免疫反應，然而，除了感染病原微生物能導致人體產生免疫反應外，人體在沒有遭受感染的情況下也可以產生免疫反應，即無菌性炎癥。無菌性炎癥是導致慢性疾病 衰老 細胞質DNA
摘 要
內源性細胞質DNA（endogenous cytoplasmic DNA, cytoDNA）被證實是諸多生理和病理過程中的關鍵炎癥介質。雖然細胞質DNA在先天性免疫激活中的作用已被闡明，但細胞質DNA本身往往缺乏特征，難以被識別，其形成機制、功能范圍以及它在疾病中的作用尚不完全清楚。在本篇文章中，作者總結了這一快速發展領域的研究進展，重點介紹了不同細胞質DNA之間的相似性和差異性，它們的形成和發揮功能的潛在分子機制，細胞質DNA通路之間的相互作用，以及在治療衰老相關疾病方面的潛在應用。
介 紹
作為儲存生物信息的主要介質，DNA分布在真核細胞的特定區室中，與其他的細胞組分相分離。這種存在于細胞核或內共生細胞器（即線粒體和葉綠體）內的區室可以對主要DNA功能和細胞過程進行專門化和分區控制，從而調控基因表達、基因組復制和受損DNA的修復等過程。除此之外，細胞應答已經進化出感知、破壞并傳遞出外源DNA存在信號的功能，而這些功能部分是根據他們定位到了通常不含DNA的細胞區室的信息所實現的。在多細胞動物的細胞中，上述細胞反應是生物體固有免疫的一部分，能夠被多種刺激物（如病毒和細菌感染）所激活。
類似的途徑也可能被錯誤定位的內源性細胞質DNA激活，從而在沒有感染的情況下驅動細胞自主反應。內源性細胞DNA是無菌性炎癥的一種促發因素，所謂無菌性炎癥是在沒有致病性感染的情況下發生的炎癥，它與許多慢性疾病的發生發展有關，包括癌癥、心血管疾病和神經退行性疾病。免疫功能的改變，如無菌性炎癥的改變，被認為是衰老過程的一個重要標志，也被稱為“炎性衰老”。雖然病毒DNA和宿主防御之間的相互作用已經研究得較為透徹，但細胞質DNA在衰老和慢性疾病中的作用直到最近才被認識到。在這篇綜述中，作者重點介紹了四種內源性細胞DNA：微核、細胞質染色質片段、線粒體DNA和逆轉錄轉座子，也評估了內源性細胞DNA的主要種類，闡明了與細胞質DNA形成、功能和病理學有關的機制。
微 核
微核（micronuclei, MN）是細胞質中核膜包裹的完整染色體或染色體片段，可能直接與細胞核分離產生，又或通常被認為是由有絲分裂缺陷產生的。
微核的形成
微核的形成是在細胞分裂的背景下發生的，與染色體錯誤分裂的兩種相關機制有關，包括：（1）有絲分裂缺陷包括中期或著絲粒-著絲粒組裝缺陷（defective metaphase centromere-kinetochore assembly）或后期異常，以及（2）DNA修復異常（圖1A）。雖然有絲分裂缺陷與后期整個“滯后”染色體的錯誤分離有關，但是異常的DNA修復與染色體片段的錯誤分離有關。這些片段可以通過未修復的DNA雙鏈斷裂（DNA double strand breaks，DSBs）或DSBs端粒末端的錯誤修復導致的染色體片段之間的融合而形成。前者可導致缺乏著絲粒的染色體片段的錯誤分離，后者可導致染色體橋的形成。其中含有兩個著絲粒的融合染色體在胞質分裂期間斷裂，也可以在分裂后期持續存在，并在兩個新形成的細胞核之間形成橋結構。這種橋的斷裂導致橋區通過非同源末端連接的方式廣泛重排，并形成缺乏著絲粒或具有其他著絲粒缺陷的染色體片段。這些異常染色體可以在下一輪細胞分裂中產生微核。在這種情況下，錯誤分離的核DNA都會形成一個單獨的核膜，并成為微核，從而對細胞功能和命運產生影響。
微核的功能
微核最初被核膜包圍，核膜將微核與細胞質隔開。然而，核膜的完整性可能會自發喪失，導致破裂（圖1B）。微核攜帶有缺陷的核膜組件，特征是核孔復合物缺乏和核運輸能力減弱，這會影響微核中的許多生物學過程，如微核DNA存在復制和修復的缺陷。微核核膜完整性的喪失也與微核破裂和細胞DNA感受器感應微核DNA有關。
盡管已經有許多DNA感受器被報道，但研究得最為透徹的細胞質DNA感受器是環狀GMP-AMP合成酶（cGAS）。識別到DNA后，激活的cGAS以ATP和GTP為底物生成第二信使環GMP-AMP（cGAMP），cGAMP會結合并激活IFN基因刺激因子（STING）。cGAMP誘導的STING寡聚反應為招募和激活TANK結合激酶（TBK1）提供了一個信號平臺。STING還可以作為TBK1磷酸化IRF3和隨后IRF3二聚化的支架。二聚體化的IRF3會進入細胞核并觸發I型干擾素反應。與STING相關的TBK1也促進dsDNA介導的核因子κB（NF-κB）激活，以促進炎癥相關基因的轉錄。在小鼠中進行的基因敲除研究表明，cGAS是DNA配體和病毒誘導的干擾素反應所必需的，這表明cGAS是這些情況下主要的細胞質DNA感受器。類似地，由于微核核膜破裂導致的cGAS激活被認為是基于干擾素的炎癥反應的主要觸發因素。
然而，微核破裂、DNA損傷和cGAS傳感之間的確切關系尚不清楚。鑒于一部分cGAS通常定位于核小體，并且通過DNA/染色質結合激活cGAS受到高度調控（詳見展望和結論），僅微核斷裂不足以激活cGAS。與核破裂類似，微核破裂與廣泛的DNA損傷有關，可能是由于微核暴露于胞質因素，如外切酶TREX1或其他核酸酶，因此DNA損傷可能直接或間接促進cGAS激活。cGAS對微核的感知在炎癥信號和腫瘤發生中具有環境依賴性作用。Mackenzie等人推測微核DNA的cGAS識別可能作為監測一系列腫瘤誘導過程的細胞內在免疫監測機制（即微核感應是一種腫瘤抑制機制）。Harding等人的研究也暗示cGAS/STING對微核的感知具有腫瘤抑制作用，可能主要在疾病進展的早期。因此，癌細胞通常會使cGAS-STING途徑失活，以逃避免疫監測。
微核的功能失調
雖然微核被認為是作為腫瘤抑制途徑所激活的，但微核也通過染色體破碎（chromothripsis）驅動基因組不穩定性，在癌癥基因組進化和轉移中發揮致病作用。染色體破碎是廣泛的染色體斷裂過程，部分被認為是通過斷裂融合橋循環和微核中DNA損傷的積累發生的。與微核相比，子核之間形成的核質橋在核膜組裝中具有類似的缺陷，導致復制和修復缺陷，最終破裂。這種斷裂和隨后的細胞分裂可以通過非同源末端連接啟動微核形成、損傷和重新融入基因組的循環，進一步加劇染色體破碎和進化的基因組不穩定性。此外，由于微核破裂，依賴STING的NF-κB信號非常規激活還會促進腫瘤轉移。
微核的治療靶標
cGAS-STING信號的微核激活是監測基因組不穩定性的細胞內在機制，對于癌癥治療具有重要意義。因此，激活微核下游的信號通路，尤其是STING，在癌癥免疫治療中是一個潛在靶點。然而，我們需要注意，因為在某些情況下，cGAS-STING通路或其他候選微核感受器的激活是促腫瘤的。例如，在乳腺癌和肺癌中，抑制染色體不穩定性和相關的細胞質DNA可以減少癌細胞的轉移。這可能與cGAS-STING下游通路在改變免疫功能中的環境依賴性利用、其他細胞DNA感受器的參與、組織環境在不同環境中的作用或這些因素的某些組合有關。在腫瘤鄰近衰老細胞中慢性STING激活的情況下，STING激活也可能是促腫瘤發生的，這提示STING和cGAS藥物靶向還必須考慮非腫瘤細胞中的細胞質DNA生物學的其他環境。
圖1微核形成機制
(A) 微核是由于染色體分離缺陷形成的，這是由于有絲分裂過程中的染色體錯誤分離或DNA錯誤修復導致染色體片段的錯誤分離。異常染色體的形成可能直接導致微核或核橋的形成。核橋的斷裂和重新組裝可以在下一輪細胞分裂中形成微核。(B) 微核的特征是核膜不穩定，核膜破裂導致cGAS激活。
細胞衰老是年齡相關無菌性炎癥和疾病的誘發因素之一，這是一種細胞對嚴重刺激的應激反應，主要表現在形態和代謝變化、永久退出細胞周期、細胞死亡阻遏，以及炎性衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的形成。衰老細胞的細胞質中有染色質化的微核樣結構。然而，與真正的微核不同。這些結構中的許多是獨立于細胞周期進程而形成的。其形成方式是通過染色質出現鼓泡并從細胞核進入細胞質，并包含不同的分子標記（表1），表明這些細胞質染色質片段（cytoplasmic chromatin fragments, CCF）的形成機制與真正的微核不同。
CCF?的形成
CCF的表征體現在一系列的染色質修飾上，包括異染色質相關H3K27me3的存在以及常染色質相關H3K9Ac的缺失。這表明CCF是由異染色質形成的，盡管發生這些變化的基因組位點尚不清楚。CCF的形成與衰老細胞核膜完整性的喪失有關。核膜的完整性在一定程度上依賴于核纖層（A、B1、B2和C中間纖維蛋白組成的網狀結構，為核膜起到支撐作用）。核纖層蛋白B1（Lamin B1）的缺失也是細胞衰老的一個公認特征。CCF的形成還與自噬有關，自噬是一系列細胞內穩態維持的生命活動，用于運輸和降解大分子和細胞成分。CCF的形成同時也與衰老細胞中Lamin B1自噬降解存在關聯。然而，Lamin B1的下調是否是CCF形成的原因或后果尚不清楚。已知Lamin B1的敲除可促進CCF樣病灶的形成，而Lamin B1的過表達可以延緩衰老進程，這表明Lamin B1的丟失可能是CCF形成的上游調控因子。然而，衰老成纖維細胞中CCF的形成需要Lamin B1與細胞核中的LC3B（一種自噬底物傳遞蛋白）相互作用，隨后細胞質中含有CCF的Lamin B1發生自噬降解。這在一定程度上表明，CCF是Lamin B1降解的載體。此外，有證據顯示，衰老細胞中的Lamin B1的mRNA水平降低，這表明在衰老過程中調節Lamin B1表達存在多種機制。闡明衰老細胞中Lamin B1表達和降解的動力學，將有助解釋CCF的形成和自噬之間的關系。
CCF對DNA損傷標記γH2AX呈強陽性，但缺乏典型的CCF形成的負調節因子，即共定位DNA修復蛋白53BP1。CCF對γH2AX呈強陽性的觀察表明，DNA損傷在CCF的形成中起著重要作用。DNA損傷，尤其是DSB的形成，是細胞衰老的有力誘導劑，部分DNA損傷是通過正反饋回路將衰老細胞中線粒體功能的改變與通過細胞核-線粒體（順行）和線粒體-細胞核（逆行）途徑造成持續DNA損傷聯系起來的。與正常增殖期或靜止期的細胞相比，衰老細胞的線粒體質量增加，線粒體膜電位降低，線粒體吞噬功能可能發生改變，線粒體活性氧水平增加。有趣的是，從衰老細胞中切除線粒體，或抑制mtROS的形成，會抑制SASP并阻止CCF的形成，這表明有絲分裂核途徑在CCF的形成中起作用。據報道，在機制上，mtROS可激活與CCF抑制物53BP1相互作用的應激激活激酶JNK1/2。53BP1是一種DNA損傷相關的支架蛋白，它將DNA修復因子招募到DNA的DSB中，并抑制DSB末端的切除，這表明CCF的形成需要切除DNA的DSB末端，而小分子mirin對MRE11的抑制也阻止了CCF的形成（圖2）。最近在人類大腦和果蠅的基因組不穩定模型中也發現了類似的作用機制。
圖2 CCF形成的機制
Lamin B1的丟失通過核自噬或其他途徑導致核膜完整性喪失，并促進CCF的形成。線粒體可通過產生mtROS激活JNK1/2信號通路參與CCF的形成。在細胞核中，53BP1作為CCF形成的抑制劑，可能通過抑制MRE11依賴的雙鏈DNA斷裂切除來發揮作用。CCF的標志物包括DNA損傷標記物γH2AX、異染色質標記物H3K27me3、拓撲異構酶1裂解復合物（topoisomerase 1 cleavage complex, TOP1cc，能夠增強DNA與cGAS的結合）、Lamin B1。
CCF在進入細胞質后會被cGAS-STING通路感應到（圖2）。然而，CCF中的DNA是否是cGAS激活的良好底物并能否被cGAS較好的獲取仍有待研究。cGAS-STING激活導致STING下游SASP基因的NF-κB激活，而不激活干擾素基因，這可能是由于衰老細胞中的p38絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）抑制干擾素基因所致。在急性應激條件下，衰老細胞作為一種有效的腫瘤抑制機制，通過SASP依賴性的免疫系統激活來阻止細胞生長并促進潛在惡性細胞的清除。通過觀察CCF中的Lamin B1的自噬降解發現，CCF可能是核自噬底物的“貯存器”。目前在衰老細胞中已經發現很多其他核自噬底物，然而，CCF在這一過程中的直接作用尚不清楚。事實上，CCF包含許多染色質相關蛋白，但它們在細胞質中的命運，例如自噬降解、cGAS獨立的信號傳導乃至細胞分泌，卻少有報道。γH2AX和CCF的關聯表明CCF是DNA修復過程的副產物。大多數DNA修復因子在衰老細胞中有所下調，導致修復活性降低，尤其是同源修復途徑活性的降低。這表明，清除和降解失敗的、潛在不穩定的修復中間產物（如CCF），可能是一種保護基因組完整性或抑制過度DNA損傷反應（DNA damage response, DDR）信號的機制。
表1?細胞質DNA的分子標記物
除了上述CCF和SASP的功能外，這些信號還可能對人類健康產生有害影響。在某些情況（如衰老）下，衰老細胞清除失敗會導致其積累以及慢性SASP炎癥。大量研究表明，衰老細胞累積和慢性SASP是導致衰老及其相關疾病的主要因素。因此，通過基因或藥理學的“抗衰老”方法去除衰老細胞可以延長老年小鼠的壽命，并防止衰老相關疾病的發生。然而，人類長期服用一些抗衰老藥物可能“誤傷”非衰老細胞，并產生毒副作用。作為一種替代方法，通過“senostatic”或“senomorphic”的方法減少SASP可能具有更低的毒副作用，并且已有較多研究提示該方法在動物模型中有效。
通過JNK信號通路或cGAS-STING通路抑制劑的下游靶點，靶向CCF的形成，可以為抗衰老藥物的開發提供更多策略。最近的研究表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitors, HDACis，如沃立諾他汀，一種被批準用于人類治療某些癌癥的HDACi）可以通過激活衰老細胞和小鼠肝臟中的線粒體功能，間接抑制CCF和SASP的形成，這表明該方法可以對衰老在體內起到靶向治療的作用。對相關機制的進一步研究可以尋找更多的靶點（例如JNK1/2和MRE11），以減少人類SASP、慢性炎癥和相關慢性疾病。鑒于衰老細胞在促進衰老相關疾病中的作用，解析衰老過程中線粒體功能、自噬和各類細胞質DNA之間的相互作用以及調節這些相互作用的治療潛力（詳見展望和結論）具有重要意義。
除了分裂細胞中的微核和衰老細胞中的CCF形成外，還存在其他幾種形成機制尚不清楚的被標記為微核或CCF的細胞質DNA。其中包括共濟失調毛細血管擴張癥患者來源細胞和Dnase2a缺陷小鼠模型中的細胞質DNA；端粒損傷介導的CCF樣結構細胞質DNA、HGPS疾病相關的細胞核異常以及Exo1過度切除導致的染色體不穩定中的細胞質DNA；及與DNA損傷相關的細胞質小DNA碎片。這些細胞質DNA的形成都與DNA損傷標記物γH2AX直接或間接相關。然而，尚不清楚這些形成機制如何與上述微核和CCF形成的具體機制相關聯。盡管存在這些明顯的差異，這些DNA損傷相關的細胞質DNA類別已被證實也會參與cGAS-STING途徑的激活。但在衰老T細胞中，細胞質DNA除了可以被KU復合物感知（不依賴cGAS-STING通路）外，它們還可能在生理學和疾病中發揮重要作用。
線粒體DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）在每個細胞中存在數千個拷貝，并被密集包裝成類核。這些類核由一個拷貝的mtDNA和多種蛋白質組成，例如線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A, TFAM，一種負責類核結構、豐度以及分離的蛋白質）。線粒體DNA通常位于線粒體內基質，編碼37個基因：13種mRNA（被翻譯成氧化磷酸化系統的部分亞基）、2種核糖體RNA和22種轉運RNA。
圖3?線粒體DNA釋放機制
（A–C）線粒體DNA釋放是通過以下途徑發生的：（A）BAK和BAX通道為線粒體內膜穿過外膜形成突出結構提供可能性，并進一步允許線粒體DNA等基質成分逃逸，（B）線粒體內膜中的mPTP通道和線粒體外膜中的寡聚VDAC孔，或（C）由于mPTP介導的線粒體膨脹導致線粒體外膜破裂。一旦釋放，線粒體DNA可以被DNA感受器感應到。TFAM可增強胞質cGAS感應。
細胞質中的線粒體DNA與細胞凋亡過程有關。在接收到凋亡信號后，促凋亡蛋白BAX和BAK被激活，并在線粒體外膜形成大孔洞，導致線粒體外膜通透性增加（mitochondrial outer-membrane permeabilization, MOMP）（圖3）。在MOMP出現后，BAX和BAK孔逐漸變寬，允許線粒體內膜擠壓到細胞質中。緊接著突出的內膜通透性增加，促進線粒體DNA釋放。MOMP最初被認為是一種全有或全無的事件，細胞內所有線粒體都出現MOMP，促凋亡蛋白（如細胞色素c）從膜間隙釋放，最終導致細胞死亡。然而，研究表明，在亞致死性應激條件下，一小部分線粒體會發生MOMP，但不會誘導細胞死亡。這種現象稱為少數MOMP（minority MOMP, miMOMP）。因此，線粒體DNA也可以存在于不發生凋亡的細胞的胞漿中。其他線粒體應激也可能導致細胞質線粒體DNA泄漏。例如，TFAM表達減少，導致線粒體DNA的異常包裝、募集和分布，最終釋放到細胞質中。
除了miMOMP和TFAM缺乏外，另一種可能介導線粒體DNA釋放到細胞質中的機制是線粒體通透性轉換通道（mitochondrial permeability transition pore, mPTP）的開放（圖3）。mPTP是一種跨膜蛋白，位于線粒體內膜，通常在線粒體基質中鈣累積、氧化應激和其他應激源的作用下打開。盡管已經證明mPTP在細胞凋亡期間的線粒體DNA外泄中不起作用，但一項研究表明，輻照小鼠大腦中，線粒體會通過短暫打開mPTP釋放線粒體DNA片段。另一項研究表明，在從大鼠肝細胞分離的線粒體中誘導氧化應激可導致線粒體DNA片段的釋放，且該過程部分由mPTP的開放介導。上述研究表明，只有線粒體DNA片段會通過mPTP釋放，這與mPTP僅允許小于1.5 kDa（小于線粒體DNA類核）的分子轉運這一事實相符。然而，孔隙的結構性開放也可能導致線粒體膨脹，導致內膜破壞，從而導致線粒體DNA胞質釋放，但仍需進一步研究證實此結論。有趣的是，最近的一項研究提出了電壓依賴性陰離子通道（voltage-dependent anion channel, VDAC）的寡聚在線粒體DNA釋放到細胞質中的作用。研究表明，缺乏線粒體內切酶γ的小鼠成纖維細胞的胞質線粒體DNA更多，而線粒體內切酶γ表現出更高的氧化應激，這可以通過敲除VDAC 1和3來彌補。
線粒體調控網絡的動態變化也促使線粒體DNA向胞質釋放。TFAM缺乏的成纖維細胞胞質線粒體DNA增多，線粒體呈現伸長和高度融合形態。線粒體分裂對于確保正確的類核分布和去除受損的線粒體DNA非常重要。與此一致的是，作者發現，由于TFAM缺失細胞中絲裂原融合蛋白1（mitofusin 1, Mfn1）的缺失，線粒體分裂增加與干擾素刺激基因（interferon-stimulated genes, ISGs）的表達減少有關，這表明線粒體調控網絡的破壞也影響線粒體DNA誘導的干擾素基因表達。最近的一項研究也表明，敲除位于線粒體內膜的GTP酶MxB，會導致線粒體斷裂、內膜斷裂，并導致胞質線粒體DNA增多。該成果能夠支持線粒體調控網絡內穩態失衡是線粒體DNA釋放到細胞質原因的這一觀點。
線粒體DNA與細菌DNA有許多共同特征。例如，與核DNA相比，線粒體DNA是低甲基化的。細菌DNA中未甲基化的CpG基序是炎癥的有效觸發因素。有趣的是，線粒體DNA和細菌DNA在結構水平上的相似性很可能反映了線粒體DNA的細菌起源，甚至被認為是免疫信號中共同作用的基礎。線粒體DNA在線粒體外被認為是外源物質，并可能引發炎癥反應。例如，在缺乏TFAM的細胞中，細胞質中mtDNA的存在與ISGs的表達增加相關，并依賴于cGAS-STING-IRF3通路（圖3）。此外，線粒體內切酶γ缺陷導致的細胞質線粒體DNA積累也被證明可誘導小鼠成纖維細胞中ISGs的表達，這表明胞質線粒體DNA是炎癥反應的一種主要觸發因素。
細胞質線粒體DNA也被證明在病毒感染后發揮作用。例如，盡管cGAS對細胞質DNA的特異性高于RNA，但RNA病毒也可以激活cGAS-STING途徑。一項研究表明，使用RNA病毒登革熱病毒（dengue virus, DENV-2）感染人類細胞，導致細胞質中的線粒體DNA增加，并且伴隨cGAS的激活，該研究解釋了RNA病毒激活先天免疫信號的機制。與線粒體DNA在啟動抗病毒免疫反應中的作用一致，TFAM缺陷細胞在感染單純皰疹1型病毒（herpes simplex virus 1, HSV-1）時表現出I型干擾素和ISGs的高表達，并且與野生型細胞相比它對感染具有更強的抵抗力。用二脫氧胞苷（dideoxycytidine, ddC）治療TFAM缺陷的成纖維細胞可以消除抗病毒啟動和對病毒感染的抗性，ddC可以抑制這些細胞中的線粒體DNA復制并減少線粒體DNA應激，這表明胞質線粒體DNA增強了抗病毒天然免疫。有趣的是，最近的另一項研究表明，微生物感染誘導miMOMP和BAX/BAK依賴的線粒體DNA胞質釋放會導致cGAS-STING激活和促炎細胞因子的分泌。阻斷亞致死性凋亡信號可損害細胞抵御致病性感染的能力，這意味著BAX/BAK介導的線粒體DNA胞質釋放是一種有效的免疫防御機制。
除了通過cGAS-STING識別觸發炎癥外，胞漿線粒體DNA還可以激活細胞內的其他感受器，最終導致下游炎癥。例如，線粒體DNA已被證明能激活NLRP3炎性小體。一項研究表明，用脂多糖或ATP治療線粒體功能失調的細胞會導致細胞質線粒體DNA水平升高，這有助于通過NLRP3炎癥小體分泌白細胞介素（interleukin, IL）-1β和IL-18。作者還提出，NLRP3除了作為細胞質線粒體DNA的下游感受器外，還通過促進線粒體內膜中mPTP的形成來促進線粒體DNA的釋放。另一項研究表明，在巨噬細胞凋亡過程中，氧化的線粒體DNA被釋放到細胞質中，并與NLRP3炎癥體結合激活。此外，最近的一項研究還表明，巨噬細胞引發氧化線粒體DNA片段的新合成并激活NLRP3炎性小體，這表明NLRP3更易與氧化線粒體DNA結合。
有研究報道，血漿中循環的線粒體DNA與幾種特定的年齡相關疾病存在相關性。例如，研究表明，類風濕性關節炎患者血漿和關節液中的線粒體DNA水平顯著升高。類風濕性關節炎是一種以慢性炎癥為特征的疾病，在老年人中發病率較高。2型糖尿病患者血液循環中促炎因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）和線粒體DNA水平升高，后者與胰島素抵抗相關。此外，卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌和肺癌患者中均發現血漿循環線粒體DNA具有較高水平。在特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）患者的血漿和支氣管肺泡灌洗液中也發現線粒體DNA濃度升高。血漿線粒體DNA水平與疾病進展相關，并被證明可以預測死亡率。此外，用分離的mtDNA處理的正常人肺成纖維細胞會表達高水平的α-平滑肌肌動蛋白，這是纖維化疾病的特征，表明線粒體DNA在IPF的病理生理學中發揮了作用。
盡管目前尚不清楚循環線粒體DNA是否與年齡相關疾病有關，但鑒于其強大的促炎性質，細胞質和細胞外線粒體DNA可能在一定程度上促進疾病的發展。因此，線粒體DNA及其釋放機制可能是改善或預防老年相關疾病的潛在治療靶點。例如，研究表明，IPF患者的肺泡上皮細胞中Bax表達增加，這表明MOMP參與了該疾病的發生發展。與此相一致的是，使用BAX抑制肽V5（BAX-inhibiting peptide V5, BIP-V5）治療IPF小鼠模型，可以抑制細胞溶膠中的BAX激活，減少炎癥，改善肺部病理學并提高實驗小鼠存活率。此外，Bax基因的缺失已被證明可以改善老年雌性小鼠的卵巢功能，并促使許多與年齡相關的表型的顯著改善，例如增加骨密度和強度，更好地保持體重，減少焦慮。另一項研究表明，兩種小分子BAX通道抑制劑Bci1和Bci2對BAX的抑制在沙鼠腦缺血期間具有保護作用。再灌注后給予BAX抑制劑可有效抑制MOMP，表現為神經元胞漿細胞色素c釋放減少，并顯著減少海馬損傷。這些研究表明，通過靶向BAX抑制MOMP可能是一種有價值的治療策略，可以改善年齡相關衰退表型，延長健康壽命。此外，在系統性紅斑狼瘡小鼠模型中，通過使用抑制劑VBIT-4抑制VDAC寡聚已被證明可減少線粒體DNA釋放和IFN信號傳導，并改善疾病的嚴重程度，這表明抑制VDAC寡聚和mPTP可能是一種有效的治療策略，可以改善涉及胞質線粒體DNA釋放的相關疾病。
各種SASP以旁分泌方式發揮作用，誘導周圍細胞衰老，這被認為是衰老細胞導致衰老相關組織功能障礙的一種機制。IL-1β是一種主要的SASP因子，可誘導線粒體DNA釋放，隨后激活促炎癥反應，這可能是衰老細胞刺激鄰近細胞的胞質線粒體DNA釋放的作用機制之一，從而加劇炎癥，但還需要進一步的研究來證實這一假設。最近的一項研究表明，衰老細胞是隨著衰老而積累的細胞外線粒體DNA的主要來源。從老年動物中清除衰老細胞的藥理作用顯著降低了循環線粒體DNA，改善了與年齡相關的炎癥，并延長了接受老年動物器官移植的小鼠的存活時間。雖然線粒體DNA釋放到細胞外空間的機制尚未完全闡明，但這項研究表明細胞衰老是隨著年齡增長循環線粒體DNA增加的重要因素。此外，衰老細胞中受損的線粒體可能有助于線粒體DNA的釋放并促進衰老相關的慢性炎癥，這是一個值得進一步研究的課題。消除衰老細胞已被證明是改善許多與年齡相關疾病的有效策略。盡管線粒體DNA在這方面的作用仍有待確定，但靶向衰老細胞，或同時靶向從衰老細胞釋放線粒體DNA是另一種值得嘗試的干預策略。
轉座子（transposable elements, TEs）是Barbara McClintock在1950年發現的可移動DNA序列。轉座子占人類基因組的50%，并在群體水平上對遺傳變異有顯著貢獻。轉座子分為兩類：一種是稱為DNA轉座子的II類轉座子，編碼蛋白質轉座酶，允許這些轉座子通過“剪切粘貼”機制在基因組介導插入和切除功能。另一種是I類轉座子或逆轉座子，由于不編碼轉座酶，所以依賴RNA中介體將其轉座子轉移到基因組的其他位置。逆轉錄轉座子是人類基因組中主要存在的轉座子，其本身可以分為兩種類型：LTR逆轉錄轉座子，包括兩端的長末端重復序列（LTRs），以及不包含這些重復序列的非LTR，非LTR可以細分為長散在重復序列（LINEs）和短散在重復序列（SINEs）。SINEs包括Alu家族序列，它的長度為300 bp左右，在基因組的拷貝數達到100多萬個，占人類基因組的11%。相比之下，LINE-1（L1）家族序列的長度可達6 KB，拷貝數超過50萬份，占人類遺傳物質的17%，是最豐富的人類LINE。此外，L1家族包括唯一仍保留自主逆轉錄轉座能力的內源性自主性反轉錄因子，其蛋白質產物（ORF2p和ORF1p）也負責介導正弦非自主元件的逆轉錄轉座。
逆轉錄轉座子的激活和胞質逆轉錄轉座子cDNA的形成
激活后，LINEs被RNA聚合酶II轉錄，得到的mRNA轉錄輸出到細胞質中，在那里被翻譯成兩種蛋白質：ORF1p（一個RNA結合蛋白）以及作為內切酶和逆轉錄酶的ORF2p（圖 4）。這兩種蛋白與mRNA轉錄本形成復合物，然后重新定位回細胞核。在細胞核中，逆轉錄轉座時間在目標未定通過靶向啟動的逆轉錄過程（target-primed reverse transcription, TPRT）而發生。在TPRT過程中，有人認為L1編碼的內切酶切割目標DNA的負義鏈，暴露一個3’端羥基從而作為ORF2p逆轉錄L1 mRNA的引物。在第二鏈DNA合成后，重新插入的過程的機制仍未被闡明。雖然TPRT發生在細胞核中，但在某些條件下，在細胞質也發現了L1 cDNA，例如自身免疫反應。在這里我們討論兩種L1 cDNA存在于細胞質可能的機制：（1）細胞質中大量的L1 mRNA和L1蛋白的積累可能會導致在沒有標準DNA模板的情況下發生逆轉錄，從而導致胞質cDNA元件的增加；（2）在TPRT過程中，所產生的cDNA不會重新整合到基因組中，而是通過一個未知的過程離開細胞核進入細胞質中。
DNA損傷與逆轉錄轉座子的激活有關。研究表明，將小鼠和人類細胞暴露于DNA損傷劑，如依托泊苷和紫外線和γ-輻射下，會導致Alu RNA表達水平增加和反轉錄轉位增加。事實上，在X射線照射后，在小鼠生殖細胞中檢測到了新發生的SINE和LINE-1插入。雖然DNA損傷促進逆轉錄轉座的機制尚不清楚，但有可能是DNA損傷誘導后轉錄因子表達的改變促進了這些元件的轉錄。某些遺傳毒性脅迫導致的表觀遺傳變化也可能提供了DNA損傷誘導的逆轉錄轉座的另一種機制。例如5’UTR位點CpG位點的甲基化會阻礙L1啟動子的活性，并阻止逆轉錄轉座。MeCP2能夠抑制L1的表達和逆轉錄轉座的發現同樣也支持了這一觀點。有研究表明，氧化損傷降低了MeCP2與受損甲基化DNA的親和力。因此，發生在L1元件附近的氧化損傷可能表現出抑制作用。鑒于DNA損傷的積累是細胞衰老和個體衰老的特征之一，DNA損傷的增加可能有助于在衰老細胞和衰老組織中觀察到的逆轉錄轉座子的重新激活。
越來越多的證據表明，在細胞衰老和個體衰老過程中發生的廣泛的表觀遺傳變化解釋了逆轉錄轉座子的重新激活。事實上，之前的一項研究表明，在細胞衰老過程中觀察到的L1轉錄的增加是由RB1的表達降低介導的，以及轉錄激活因子FOXA1的表達增加，其中RB1是一種促進L1元件異染色質化的轉錄抑制因子。與年齡相關的逆轉錄轉座子激活的另一種機制是SIRT6的表達減少，SIRT6是一種組蛋白去乙酰化酶，已被證明可以調節壽命。SIRT6通過與L1元件的5’UTR結合來抑制L1的活性，并通過促進KAP1與異染色質因子HP1α的相互作用來促進異染色質化，從而使L1元件失去轉錄活性。然而，在細胞衰老過程中和在老年小鼠的大腦中，L1位點的SIRT6缺失，從而允許L1的表達和逆轉錄轉座的發生。與此相一致的是，SIRT6缺陷小鼠表現出加速衰老表型，在許多組織中L1的表達增加。另一個sirtuin家族成員SIRT7也負責LINE1的表觀遺傳調控。LINE-s傾向于定位在核纖層蛋白相關結構域，這些結構域主要位于核外圍。重要的是，SIRT7介導L1元件中H3K18的去乙酰化，從而促進其與核纖層蛋白的關聯，使其保持在轉錄活性狀態。一種可能性是在衰老過程中，由于Lamin A/C的缺失，SIRT7無法將L1元件固定在核纖層上，從而啟動了LINE-1的表達和逆轉錄轉座。
逆轉錄轉座的抑制在某些生理過程中會被解除。例如，在著床前發育過程中，當甲基化修飾缺失時，逆轉錄轉座子的表達在小鼠的晚期卵母細胞和早期胚胎中相對較高，在后期階段減少。在人類早期胚胎發生過程中也報道了L1逆轉錄轉座的證據。此外，逆轉錄轉座也可能發生在神經元分化過程中，并影響細胞命運。此外，許多應激源可以誘導逆轉錄轉座子的表達和轉座，如基因毒性應激、熱休克、病毒感染和重金屬。衰老細胞中也能發現逆轉座子的激活。在衰老細胞中，許多逆轉錄轉座子家族的染色質結構變得更加松散，使其轉錄增加，并最終導致這些元件的逆轉錄轉座的發生，如Alu、SVA和L1。盡管如此，我們尚不清楚逆轉錄轉座子的激活是否有益處。然而，衰老細胞中逆轉錄轉座子的程序化激活，以及隨后激活cGAS-STING依賴的IFN-I反應和促炎表型，有利于細胞衰老相關的腫瘤抑制。
圖4?逆轉錄轉座子激活導致細胞質DNA生成的機制
轉錄激活后，聚腺苷化（polyA）的LINE-1 mRNA將編碼產生ORF1p和ORF2p，并運輸到細胞質進行翻譯。ORF1p和ORF2p與mRNA結合，形成一個核糖核蛋白（RNP）復合物。通過依賴細胞核DNA中的胸苷核苷酸poly(A)尾退火反應的TPRT機制完成反轉錄和L1核整合。此外，逆轉錄也可能發生在細胞質中。L1的cDNA在衰老和疾病過程中在細胞質中積累，并被核酸感應器所檢測。
L1s在基因組內的不受限制的運動可能是有害的，有超過60多種人類遺傳疾病被歸因于逆轉錄轉座子的插入。因此，逆轉錄轉座子的轉錄在多個水平上受到嚴格的調控和沉默，包括表觀遺傳修飾、轉錄的過早終止、miRNAs（micro-RNAs）、siRNAs（small-interfering RNAs）、轉錄后修飾。
一些研究為逆轉錄轉座子基因的表達增加與衰老和疾病相關提供了新的證據。例如，在秀麗隱桿線蟲、酵母、果蠅、小鼠和人類細胞中發現不同逆轉錄轉座子的表達和逆轉錄轉座事件隨年齡增加。在釀酒酵母的衰老模型中，隨著年齡的增長，Ty1在酵母群體中的遷移率增加，而這種逆轉錄轉座與染色體重排相關。此外，在秀麗隱桿線蟲中Cer1逆轉錄轉座子的表達隨著年齡的增長而增加，而在果蠅中，與年齡相關的gypsy和非LTR逆轉錄轉座子R1和R2的增加與神經元功能的喪失和認知能力的下降相關。在哺乳動物中，逆轉錄轉座子的表達在老年小鼠的肝臟和骨骼肌中增加，導致老年個體的逆轉錄轉座的發生。有趣的是，這些現象可以通過卡路里限制減弱，卡路里限制已被證明可以延長大量生物體的壽命，減少衰老細胞的負擔。在缺乏典型衰老標記物的哺乳動物細胞以及不顯示細胞衰老的衰老模式生物中也觀察到逆轉錄轉座子激活，這表明逆轉錄轉座子激活是衰老過程的一個內在和保守的特征。
逆轉錄轉座子的激活也被證明會促進年齡相關的慢性炎癥。在衰老后期，LINE-1元件的重新激活伴隨著L1細胞質cDNA的積累，部分原因是外切酶TREX1水平的下降以及cGAS-STING依賴的IFN-I反應和促炎表型的激活。與此相一致的是，SIRT6敲除小鼠成纖維細胞顯示L1激活、細胞質L1 cDNA的積累、以及I型IFN基因的表達增加。對這些細胞的免疫共沉淀分析顯示，與cGAS結合的L1 DNA的豐度增加，證實了細胞質中的L1 DNA與cGAS結合并激活IFN-I反應。使用核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）抑制細胞質L1 DNA的合成或通過shRNA敲低L1的表達，都足以減少IFN基因的激活和SASP的水平，這表明L1 cDNA在衰老細胞的細胞質中的積累是維持促炎表型的一個重要因素。有趣的是，在許多老年小鼠的組織中已經觀察到細胞質L1 DNA和IFN基因的表達增加。
不依賴于逆轉錄、由逆轉錄轉座子衍生的轉錄中間體也與年齡相關疾病的發展有關。已經有結果表明，在一種被稱為地圖狀萎縮（geographic atrophy, GA）的年齡相關性黃斑變性中，miRNA加工酶DICER1在視網膜色素上皮（RPE）細胞中減少，導致Alu RNA的積累。后者隨后激活NLRP3炎性小體，刺激細胞因子的產生和MyD88誘導的RPE細胞的細胞毒性，從而導致地圖狀萎縮。此外，研究發現L1衍生的mRNA在類風濕性關節炎患者的滑膜液中高表達，提示L1活性可能在類風濕性關節炎的侵襲性表型中發揮作用。
抑制L1逆轉錄轉座研究最多的治療方法是使用核苷類似物逆轉錄酶抑制劑（NRTIs），這是一類抗病毒化合物抑制核酸聚合酶，包括逆轉錄酶，也被用于治療艾滋病。一項通過體外LINE-1逆轉錄轉座試驗的研究表明，L1逆轉錄轉座可以被多種不同效力的逆轉錄酶抑制劑抑制。與此相一致的是，另一組研究表明，逆轉錄酶抑制劑能有效抑制L1蛋白ORF2p的逆轉錄酶活性，從而減少逆轉錄轉座。此外，NRTIs已被證明可以消除衰老細胞中細胞質L1 DNA的積累。基于細胞質L1 DNA觸發的IFN-I反應，并導致與年齡相關的炎癥，NRTIs可作為治療年齡相關疾病的潛在治療方法。事實上，用NRTIs治療老年小鼠有效地減少了各種組織中的L1細胞質DNA和隨后的炎癥，并改善了一些與年齡相關的表型，如組織巨噬細胞浸潤、腎臟腎小球硬化和骨骼肌萎縮。在使用NRTIs治療的SIRT6敲除類早衰小鼠中也觀察到類似的健康壽命的改善。此外，LINE-1逆轉錄轉座的增加與胎兒期卵母細胞減少有關，這一過程會導致超過三分之二的卵母細胞在出生前死亡。研究表明，用核苷類似物疊氮胸腺嘧啶（AZT）治療妊娠雌性小鼠可改善卵母細胞減少，提高胚胎中的卵母細胞活力。這就提出了一種可能性，即逆轉錄酶抑制劑可能通過靶向L1元件而延長女性的生育壽命。
盡管小鼠研究表明NRTIs是L1驅動的年齡相關炎癥和病理的有效治療策略，但是長期NRTI治療已在人類患者中被證明會誘發不良副作用，如肝毒性，因為它也能抑制線粒體DNA聚合酶γ。此外，NRTIs還可以抑制端粒酶，并被認為有助于與HIV患者相關的加速衰老表型。因此，需要制定更具體的干預措施，以安全和有效地治療由不受控制的L1活動引起的病癥。例如，促進細胞質L1 DNA降解從而降低炎癥，可能是靶向治療的一個有前景的方向。
自20世紀60年代以來，人們就已經知道外源核酸能夠刺激免疫反應。然而，這種病原體感應策略也允許檢測定位錯誤或異常的內源性核酸。近年來，在生物醫學研究領域——癌癥、免疫學、衰老、DNA損傷和染色質調控等方面的突破，加速了對內源性細胞質DNA形成和功能的分子機制的研究進展。雖然已經知道了內源性DNA的胞質定位觸發了與多種慢性疾病相關的信號通路調控，但仍有許多未知的信息等待發掘。作者在本文提出了兩個主要問題：（1）內源性細胞質DNA形成和發揮功能的機制是什么?（2）內源性細胞質DNA通路之間的相互作用如何維持正常生理功能和驅動疾病發生發展的？對不同胞質DNA和相關途徑的相似性、差異性和相互作用的進一步理解，將為治療人類疾病提供治療機會。
對不同胞質DNA的形成和功能之間可能存在共同機制，對這些共同機制的進行總結可以產生心的見解。第一，比較內源性細胞質DNA的形成和信號傳導機制，可以深入了解細胞質DNA在生理和疾病中的作用，并揭示許多相似之處。例如，衰老細胞中核膜完整性的喪失和核纖層蛋白病，如HGPS，與MN中核膜完整性的喪失相一致。這些相似之處包括核膜功能異常、核纖層結構的改變、DNA損傷的積累和下游cGAS的激活。核膜完整性的喪失也是逆轉錄轉座子胞質定位的一種潛在機制，盡管L1的胞質逆轉錄也可能是機制之一。第二，盡管相關機制尚不清楚，但CCF和線粒體DNA被認為部分定位于核內體，進而被感應、降解或可能被細胞分泌。通過DNA酶的降解，如已被觀察到的溶酶體DNase2或細胞質TREX對所有形式的內源性細胞質DNA的處理，可以作為一個負反饋通路抑制DNA感應器的激活。CCF和MN也被認為可以通過自噬降解。最近的研究表明，cGAS本身可以作為MN降解的自噬配體，這表明自噬降解可能是與cGAS相關的細胞質DNA的共同命運。多種形式的細胞質DNA可能被分泌并在生理和疾病中作為細胞非自主信號，這被認為是無菌性炎癥的生物標志物。第三，不同細胞質DNA具有相似的信號通路，最顯著的是cGAS-STING通路，盡管線粒體DNA、MN和其他與DNA損傷相關的DNA片段也被認為激活了AIM2和NLRP3炎癥小體通路。驗證細胞質DNA之間是否也共享額外的DNA感應器將是一件有趣的事情，這些共享的功能機制與監測外來DNA作為危險信號的進化保守策略相一致。有趣的是，許多種類的蝙蝠已經進化到通過減少對細胞質DNA的感知來自然地耐受細胞質DNA。第四，在衰老細胞中觀察到的多種細胞質DNA種類對應了外來DNA作為細胞抗病毒機制的激活劑的作用，這加強了細胞衰老和抗病毒程序之間的聯系。具體來說，細胞衰老可由病毒感染誘導，而衰老細胞又能激活抗病毒途徑，并且多種病毒的復制可能因衰老細胞的SASP而受損。值得注意的是，在COVID-19動物模型中，senolytic治療消除了病毒誘導的衰老細胞，并減少了炎癥和死亡率，這表明衰老細胞是病毒感染的潛在治療靶點。在分子水平上，衰老細胞表型的關鍵調控因子也是病毒防御機制的核心，包括腫瘤抑制因子pRB和p53、組蛋白伴侶HIRA、PML核小體，以及cGAS、STING和ISGs。發現額外的共享的、保守的“seno-viral”機制可能為同時靶向多種細胞質DNA的治療策略提供信息，例如調節衰老細胞中的SASP，這可能是由CCF、線粒體DNA和逆轉錄轉座子驅動或增強的。
雖然內源性細胞質DNA之間存在基本的相似性，但詳細的研究揭示了它們之間的機制差異和許多懸而未決的問題（圖5）。關于形成機制，CCF、線粒體DNA和逆轉錄轉座子細胞質定位的時間特征以及細胞質DNA感應在時間上的動態變化目前尚不清楚。例如，在衰老細胞中，CCF的形成發生在細胞周期阻滯之后，這與細胞周期獨立的形成機制相一致。然而，MN和線粒體DNA在這一過程中的直接作用尚不清楚。衰老細胞也顯示逆轉錄轉座子激活，然而，這種激活只發生在衰老后期，和CCF在衰老后期數天形成不同。因為這些過程可能發生在同一細胞內，與類似的形成機制（如核膜功能障礙、DNA損傷）相關，并激活cGAS，因此分析這種時間關系將非常有趣。作者推測，衰老細胞中通過形成CCF來降解未修復的DNA，以一種漸進的方式改變表觀基因組結構，最終使逆轉錄轉座子去抑制。衰老細胞表型的時間進化以前已經在“深度衰老”的進程中被觀察到。
細胞質DNA在細胞質室內的區域化尚不清楚。電子顯微鏡顯示癌基因誘導的衰老細胞CCF可以定位于雙膜封閉的自噬小體，熒光顯微鏡顯示CCF與溶酶體共定位，并依賴于巨吞噬作用而激活。然而，CCF是否總是與自噬小體的形成一致，或在破裂后被吞噬尚不完全清楚，自噬降解是否是CCF的唯一命運也不清楚。類似地，已知線粒體DNA定位于核內體，并激活DNA感受器和促炎介質TLR9。由于核內體在拓撲結構上與細胞外部相鄰，DNA的核內體定位通常被認為依賴于細胞外DNA的內吞作用。這就提出了關于細胞質線粒體DNA如何進入核內體的問題。CCF在自噬小體中的定位表明，自噬小體與其他內吞體隔間之間的運輸是另一種潛在的定位機制。與這一假說相一致的是，抗微生物肽LL37已被證明可以促進聚集的DNA結構向早期核內體的運輸，促進TLR9的激活和干擾素的產生。對細胞質DNA在細胞質內運輸的進一步研究可以為降解細胞質DNA或阻止其分泌的治療策略提供信息，這兩種方法都具有對自身免疫性疾病的治療潛力。
雖然絕大多數的研究都集中在cGAS作為細胞質DNA的主要感應器上，但cGAS的調控似乎是上下游相關的。例如，盡管在癌細胞中對MN依賴的cGAS干擾素基因的激活有充分的研究，但衰老細胞中cGAS的激活通常與NF-κb依賴的細胞因子反應有關，這是一種被認為部分依賴于衰老細胞中的p38-MAPK激活的表型。此外，還有一些其他潛在的因素會影響cGAS通路。最近關于cGAS對DNA感應的研究正逐漸揭示了一個復雜的調控網絡，包括磷酸化抑制、核小體和染色質結構的結合抑制、錳激活、DNA損傷誘導衰老共激活因子的激活、以及TFAM在線粒體DNA感知中的激活。至少在某些情況下，內源性cGAS的定位被認為在核內，并以非活性狀態與核小體結合，而cGAS激活的確切機制（如MN破裂）尚不清楚。最近有證據表明，至少在外源DNA轉染和牛痘苗病毒感染的背景下，核cGAS的細胞質運輸對于細胞質DNA感知是必需的。然而，相對于從胞質被招募，cGAS從主核運送到MN和CCF的信號轉導功能還有待進一步探究。鑒于蛋白質-DNA復合物在DNA功能中起著核心作用，DNA的細胞質定位受特定環境和胞質蛋白組分調控也就不足為奇了。當然，據報道，cGAS能夠感應所有主要的細胞質DNA，但靶向其他DNA感應器檢測細胞質DNA、細胞質DNA來源的特定蛋白質和細胞質亞室特定蛋白質也可以發揮重要的功能和治療靶向作用。事實上，CCF的蛋白質組學特征已經確定了這些靶點。盡管異染色質相關組蛋白標記的富集表明CCF是由異染色質產生的，產生CCF的基因組區域或特定位點尚不清楚。單細胞基因組測序大大提高了對MN形成和染色體破裂機制的理解，這表明類似的方法可以回答CCF生物學中的這個突出問題，確定CCF的DNA序列可以為治療的靶向性和形成機制提供信息。
最后，盡管cGAS-STING通路抑制劑是治療慢性炎癥和某些癌癥的很有前途的策略，但這些藥物的使用必須考慮到內源性細胞質DNA功能的多樣性。例如，抑制CCF激活下游的慢性炎癥的cGAS-STING信號在隨著年齡的增長中可能是有益的，但這種策略也可能損害MN啟動的細胞內在免疫監測和腫瘤抑制的信號傳導。然而，CCF和MN目前很難在顯微鏡下進行區分，且經常被混淆（表1）。因此，治療方法必須考慮特定的內源性細胞質DNA，包括形成機制、定位和動態，以及在多種類型存在時，不同細胞質DNA之間的相互作用，如衰老細胞中。
圖5?細胞質DNA的種類和對衰老和疾病的感知
內源性細胞質DNA由不同的機制產生，但被相似的細胞途徑感應和處理。這些機制確保了染色質穩態和DNA修復，以及細胞質DNA的分解代謝，防止先天免疫信號的過度激活。這些體內穩態過程的喪失被認為是導致炎癥和慢性疾病的原因之一。
無論是外源性的還是內源性的，細胞質中的DNA都可以作為一種強有力的刺激信號，激活先天免疫反應。雖然這一領域長久以來都在關注這些途徑的致病性激活，但最近的工作已經發現內源性細胞質DNA是慢性疾病，特別是癌癥的主要促發因素。這些慢性疾病（包括心血管疾病、神經退行性疾病、骨骼肌減少癥等）有共同的典型特征——患者均為高齡人群。慢性炎癥部分是由細胞質DNA導致的，并與衰老生物學中多種已有研究報導的機制和病理變化有關，這表明細胞質DNA是延長人類健康壽命的潛在治療靶點之一。盡管針對細胞質DNA的臨床前研究顯示其有望成為針對人類健康和衰老相關疾病治療的靶點，但仍存在許多挑戰將其應用于臨床。了解細胞質DNA形成和信號轉導的機制，特別是細胞質DNA形成和傳感的亞型特異性機制，將有助于實現靶向細胞質DNA進行臨床疾病，特別是慢性疾病的治療。
來源：老頑童說
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