原標題The emerging role of exosomes in mental disorders，此前發表在Translational Psychiatry，作者為Saumeh Saeedi等來自加拿大麥吉爾大學道格拉斯心理健康大學研究所麥吉爾自殺研究小組，文章節選如下：

外泌體是一類內吞來源的細胞外囊泡，由細胞釋放，可在唾液、尿液和血漿等生物體液中接近。這些囊泡富含小 RNA，它們在許多生理過程中發揮作用。在大腦中，它們參與包括突觸可塑性、神經元應激反應、細胞間通訊和神經發生在內的過程。

雖然外泌體以前與癌癥和神經退行性疾病有關，但關于它們在精神障礙中作用的研究仍然很少。鑒于它們在大腦中的功能意義，有必要對這一領域進行研究。此外，由于外泌體可以穿過血腦屏障，它們可以作為神經功能障礙的生物標志物。研究外泌體可以為診斷和治療干預提供信息，特別是來自大腦的那些可以提供疾病表型的機制觀點。這篇綜述將討論外泌體在大腦中的作用，并將新發現與當前對精神障礙的見解聯系起來。

在過去的十年中，人們對精神病學中個性化方法的發展越來越感興趣。這種驅動力的部分原因是精神障礙在病因上是異質的，治療雖然有效，但僅對部分患者有幫助。此外，難以預測患者的治療反應。

因此，人們對發現生物標志物產生了濃厚的興趣，如果這些生物標志物成功，可以幫助臨床醫生確定個性化的治療策略。生物標志物研究主要基于對外周組織的研究，尤其是在專注于分子標志物研究時。外周發現與中樞神經系統 (CNS) 中發生的事件的關系是這些研究的一個重要限制。

因此，外泌體研究的進展引起了極大的熱情。這些小的細胞外囊泡由細胞釋放，攜帶分子信號，并參與細胞通訊。此外，它們可以穿過血腦屏障 (BBB)，并且可以在外圍檢測到，使它們成為心理健康生物標志物發現的有趣候選者。

術語“細胞外囊泡”（EVs）包括一組細胞衍生的囊泡，這些囊泡由大多數（如果不是所有）細胞類型產生，并釋放到細胞外環境中。越來越多的證據表明，這些囊泡對生理過程具有功能性影響，并且在細胞間通訊中尤其重要。

由于 EV 領域的發展，已經描述了不同類型的囊泡，它們的特性和生物發生都不同（圖 1）。三種主要類型是：凋亡小體（500-2000 nm）、微泡（50-1000 nm）和外泌體（40-200 nm）5。凋亡小體是從經歷凋亡的細胞膜上出芽的 EV，通常被巨噬細胞吞噬。微泡直接從質膜上萌芽并包含一系列貨物，這些貨物被運送到鄰近的細胞。外泌體是細胞外囊泡中最小的一類，首先通過多泡體 (MVB)的向內出芽發育為腔內囊泡 (ILV)。MVB 有兩種潛在的命運；它既可以與溶酶體融合，導致其內容物降解，也可以與質膜融合，并將其 ILV 內容物作為外泌體釋放到細胞外空間（圖 1）。

在貨物方面，外泌體含有多種生物材料，包括蛋白質、脂質和核酸。值得注意的是，與血漿、唾液或其他生物體液相比，外泌體高度富含 microRNA (miRNA)。

可以從血清或唾液中獲取的大多數 miRNA 都包含在外泌體中，并且一些 miRNA 似乎依賴于外泌體，因為它們作為生物流體中的自由浮動分子未被檢測到。

雖然目前沒有具體證據表明存在外泌體的 miRNA 分選機制，但有證據表明這是一種可能性。外泌體的 miRNA 譜并不總是與親代細胞的譜相匹配，外泌體中 miRNA 富集的觀察進一步表明了選擇性 miRNA 輸出的機制。

此外，外泌體中的 miRNA 表達可以根據疾病狀態等生理變化而改變，使 miRNA 貨物成為研究的有趣候選者。

迄今為止，有證據表明在疾病發展和疾病進展中外泌體貨物發生了改變，例如癌癥 10 和神經退行性疾病。然而，迄今為止，只有一項研究調查了精神障礙中外泌體 miRNA 貨物的改變。?

科學家Banigan 等人使用來自冷凍死后前額葉皮層的外泌體來研究精神分裂癥和雙相情感障礙中的 miRNA 改變。他們發現，與對照組相比，精神分裂癥患者中的 miR-497 和雙相情感障礙患者中的 miR-29c 上調。

這項早期工作為研究精神障礙中的外泌體開辟了有趣的可能性，證明了在這些表型中研究 miRNA 貨物可能很有趣。事實上，miRNA 已經與幾種精神疾病有關，例如抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥和雙相情感障礙，包括被認為是疾病發展和治療反應的候選外周生物標志物。

圖 1：細胞外囊泡 (EV) 生物發生和細胞間通訊。

近年來，表征外泌體釋放和攝取的努力對其在 CNS 中的作用具有重要意義。先前的研究表明，外泌體及其貨物在中樞神經系統的正常通訊以及神經再生、突觸功能、可塑性和免疫反應中發揮作用。

除了它們在正常腦功能中的關鍵作用外，外泌體還與神經退行性疾病的傳播有關。鑒于外泌體在正常腦生理學中的作用，以及它們對其他中樞神經系統疾病狀態的貢獻，如帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥，假設外泌體可能在精神疾病的發病機制中發揮重要作用是合理的。

已發現外泌體在長期以來被假設與精神障礙的精神病理學有關的過程中發揮作用，例如神經炎癥、神經發生、可塑性和表觀遺傳調控。此外，它們穿過血腦屏障 (BBB) 的能力表明，腦脊液和血漿中的外泌體含量可能反映了正在進行的神經過程。因此，在外周來源中發現的來自神經源性外泌體的信息可能能夠為精神障礙的臨床效用提供相對非侵入性的標志物。

通過大腦中的外泌體進行細胞通訊

外泌體在 CNS 的細胞通訊中發揮重要作用，同時作用于鄰近和遠端細胞。這些囊泡可以作為細胞類型內和不同細胞類型之間的重要通訊工具。多項研究的證據表明，中樞神經系統細胞中外泌體的釋放是一個高度調節的過程，其釋放受突觸谷氨酸能活性和鈣流入的調節。

神經元外泌體釋放由 Ca2+ 通過 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和谷氨酸能突觸處的 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸 (AMPA) 受體進入觸發，這表明外泌體釋放可能是正常突觸生理的一部分。

此外，已在神經元中記錄了外泌體釋放的受控亞細胞定位。然而，機制尚不清楚。與軸突相比，MVB 在胞體或樹突隔間中的表現約 50 倍。盡管優選劃分的機制尚不清楚，但這些特定富集區域進一步支持了外泌體在突觸中的作用及其高度調節的釋放。

外泌體穿過血腦屏障（BBB）的能力

BBB 位于外周循環系統和中樞神經系統的界面，作為一種高度選擇性的膜，可以保護大腦的微環境并保持體內平衡。BBB 主要由腦大血管內皮細胞 (BMEC) 和緊密連接組成，以防止潛在有毒化合物在血液和大腦之間轉移。除了小（

疾病狀態下的外泌體生物發生

外泌體曾經被認為是相當同質的囊泡群體。然而，最近的研究發現它們相當多樣化。外泌體生物發生似乎是一個更加動態的過程，會產生異質的外泌體群體。Willms 等人的一項研究確定了來自同一細胞類型的大量（75-200 nm）和少量（大多數

他們用不同的細胞類型以及血漿重復了這個實驗，并發現了相似的結果。結果表明，這兩個不同的群體具有不同的蛋白質和 RNA 譜。在較小的外泌體中，他們鑒定出較少的單個蛋白質（110 個蛋白質，而較大的囊泡中為 254 個），這表明較小的囊泡具有更特定類型的蛋白質貨物。

此外，與較大的囊泡相比，較小的囊泡富含較小的 RNA 分子。盡管目前沒有證據表明不同大小的外泌體的作用，但如果較小的外泌體含有更少或更小的物質，如上文所述，這并不奇怪。本研究使用納米粒子追蹤分析 (NTA) 來按大小表征外泌體；但是，有多種技術可用于此測量。還可以使用包括可調電阻脈沖傳感、高分辨率流式細胞術在內的技術測量粒度分布和/或量化。技術的一致性勢在必行，因為每種技術可能會從同一個樣本中產生不同的結果。

外泌體在精神障礙發病機制中的可能作用

目前關于大腦中外泌體信號傳導的證據表明它們在轉錄調節、神經發生、可塑性和神經炎癥中的作用。這些機制的變化以前也與精神障礙有關，這提供了假設外泌體可能與這些表型有關的理由。

神經發生以前與精神分裂癥和抑郁癥有關，研究表明這些疾病與成人海馬神經發生 (AHN) 受損有關。中樞神經系統中外泌體的蛋白質分析揭示了參與調節成人神經發生的貨物。此外，將含有已知病原體的培養外泌體注射到齒狀回中足以損害小鼠的 AHN。腦脊液衍生因子和物質（如皮質類固醇和細胞因子）可能會觸發星形膠質細胞外泌體的釋放，這些外泌體含有對神經發生、應激反應和細胞存活很重要的幾種 miRNA。因此，外泌體可能參與成人神經發生的維持和阻礙。

中樞神經系統中外泌體的蛋白質分析表明，一些貨物參與調節突觸可塑性，表明外泌體可能在這一過程中發揮作用。例如，微管相關蛋白 1B (MAP1b) 是一種與突觸可塑性相關的蛋白質，在培養中去極化的人類神經元的外泌體中被鑒定出來。當小膠質細胞與神經元衍生的外泌體一起孵育時，通過增加小膠質細胞中補體成分 3 (C3) 的表達來加速神經突的去除。通過外泌體的神經元到神經膠質信號是一種機制，其中活躍的突觸刺激那些不活躍的突觸的修剪，從而促進突觸可塑性。

未來發展方向

盡管外泌體研究領域仍然相對較新，但來自其他領域的令人信服的證據表明，研究外泌體可以深入了解與精神障礙和治療反應相關的疾病機制和過程。目前，大部分關于外泌體的研究都關注疾病狀態的生物標志物，以及它們介導細胞間通訊的能力。然而，關于外泌體通過 BBB 雙向轉移的機制還需要做更多的工作。精神病學中外泌體的未來研究應側重于分析釋放的外泌體大小或數量的變化，以及貨物的變化。此外，通過研究特定細胞類型的這些差異，可以進一步擴展此類工作。源自中樞神經系統細胞的外泌體具有巨大的生物標志物潛力，因為它們可能反映精神障礙的生理變化，可以在外圍訪問。