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骨相關疾病是人類現(xiàn)代社會面臨的重大問題，目前針對這些病理狀態(tài)的臨床治療方法往往會導致并發(fā)癥，且治療效果有限。近十年關于細胞外囊泡的研究發(fā)現(xiàn)納米治療平臺的發(fā)展提高了治療效果。其中，外泌體的使用較為廣泛，它可以由哺乳動物的多種細胞分泌，具有在細胞間運輸?shù)鞍踪|、脂質和基因等物質的能力，被認為是細胞通訊的重要媒介，參與了許多生物學過程。近年來，外泌體在骨組織工程研究中被用作藥物傳遞載體來調節(jié)骨穩(wěn)態(tài)。然而，關于外泌體調控網絡在維持骨穩(wěn)態(tài)和治療骨損傷方面的工作仍存困惑。

近日，廣州體育學院運動生物化學團隊在Pharmaceutics上發(fā)表了題為“Advances in the Study of Exosomes as Drug Delivery Systems for Bone-Related Diseases”綜述文章 (2023 Jan 9;15(1):220)，就近年來外泌體的組成、特性及其作為藥物遞送在骨穩(wěn)態(tài)和骨相關疾病中的作用進行了綜述，為了為外泌體在藥物遞送和骨相關疾病中的研究提供新的視角和思路。文章的第一作者是黃嘉雯、徐洋，通訊作者為翁錫全和元宇。

?介紹

細胞外囊泡(Extracellular vesicles, EVs)是細胞在生理和病理情況下釋放的脂質結合囊泡。外泌體是來源于內吞途徑的納米級EVs。它是細胞膜破裂后細胞通過腔內囊泡內化細胞質、大分子、膜和受體的過程。作為細胞間的連接紐帶，外泌體能將各種活性分子轉運到受體細胞(fig.1)。

Pharmaceutics | 廣州體育學院運動生物化學團隊：外泌體作為骨相關疾病藥物傳遞系統(tǒng)的研究進展

Figure 1. Exosome formation and their role in intercellular communication

來自不同細胞的外泌體可以通過運載藥物或活性分子精準靶向受體細胞提提供治療效果。其中間充質干細胞、免疫細胞、腫瘤細胞和某些細胞系是最主要的細胞來源(fig.2)。外泌體廣泛參與骨形成成骨細胞和骨吸收破骨細胞之間的相互作用，各細胞來源的外泌體可能在不同類型骨細胞之間的通訊中發(fā)揮重要作用。

Figure 2. The roles of exosomes from different cells as drug delivery carriers

外泌體復雜的膜組成使其作為藥物遞送系統(tǒng)（Drug Delivery System）時具有較高的生物相容性和穩(wěn)定性，因此外泌體可作為天然生物載體在骨相關疾病中廣泛應用。本文針對外泌體作為藥物遞送系統(tǒng)在骨質疏松癥、骨折、骨關節(jié)炎和骨肉瘤等骨相關疾病中的作用進行介紹。

?外泌體作為藥物傳遞系統(tǒng)在骨質疏松癥的作用

在過去幾年與DDS相關的研究中，越來越多的miRNAs, lncRNAs和其他非編碼rna（ncRNAs）被發(fā)現(xiàn)通過信號傳遞在調控mRNA翻譯、基因表達等過程中發(fā)揮關鍵作用。而ncRNAs廣泛參與骨質疏松的發(fā)生發(fā)展。隨著外泌體中ncRNAs的發(fā)現(xiàn)，研究外泌體ncRNAs調控骨重塑的機制以及外泌體ncRNAs在骨質疏松防治中的作用越來越有價值(fig.3)。

Figure 3. Exosomes act as drug delivery systems in osteoporosis.

?外泌體作為藥物輸送系統(tǒng)在骨折的作用

最近的研究表明，外泌體在骨折修復中具有重要的調控作用，其作為一種天然的藥物遞送生物載體，不僅可以通過旁分泌促進成骨分化來促進骨折愈合，還可以通過信號通路和骨血管生成來促進骨愈合(fig.4)。干細胞在低氧環(huán)境下分泌的外泌體對骨折恢復的作用更加明顯，這也為未來促進骨折愈合提供了新的思路。

Figure 4.?Exosomes act as drug delivery systems in fractures.

?外泌體作為藥物輸送系統(tǒng)在骨關節(jié)炎的作用

外泌體作為細胞間信號傳遞的關鍵載體，為評估骨關節(jié)炎的病理細胞或組織形態(tài)提供了更有利的途徑。外泌體除促進血管生成、骨重塑、軟骨細胞增殖和遷移外，還可抑制骨關節(jié)炎軟骨細胞凋亡，減輕軟骨炎癥。因此，BMSCs、脂肪間充質干細胞(AMSCs)、滑膜間充質干細胞(SMSCs)、人胚胎干細胞(HESCs)等MSCs來源的外泌體可作為DDS治療骨關節(jié)炎(fig.5)。

Figure 5. Role of exosomes as drug delivery systems for osteoarthritis

?外泌體作為藥物輸送系統(tǒng)在骨肉瘤的作用

此外，外泌體在骨肉瘤的腫瘤發(fā)生、增殖、轉移、抗凋亡、免疫逃避和化療耐藥中至關重要。間充質干細胞通過包括EVs在內的多種途徑與其他細胞進行通信。由于其獨特的性質，MSCs來源的外泌體(MSC-Exos)可以被改造加工成有效的生物載體，負載藥物，轉染抗癌基因，用于骨肉瘤的靶向治療。在體內給藥領域，MSC-Exos具有顯著的研究潛力和廣泛的應用可能性，可為腫瘤治療帶來新的研究技術和理念。但目前仍處于臨床前階段，需要更多的基礎研究來闡明其分子機制。

?小結

隨著外泌體在骨穩(wěn)態(tài)中的研究迅速擴展，人們對外泌體在骨相關疾病中的發(fā)病機制和治療有了更好的認識。同樣，預計由骨相關細胞產生的外泌體攜帶的miRNA、IncRNA和蛋白質將作為可能的骨標志物來評估和識別與骨相關的疾病。鑒于外泌體在藥物治療中作為藥物載體的巨大潛力，未來必須進一步研究外泌體的廣泛作用，為生物醫(yī)學和生物材料學科的研究提供進一步的可能性。

參考文獻：

Advances in the Study of Exosomes as Drug Delivery Systems for Bone-Related Diseases,?Pharmaceutics. 2023 Jan 9;15(1):220. doi: 10.3390/pharmaceutics15010220.

文源：外泌體之家

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