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外泌體是細胞分泌的大小約為30-150nm的納米物質，是細胞外囊泡的一類，結構類似于細胞，磷脂雙分子層表面具有多種特異性膜蛋白，內部搭載著多種蛋白質、RNA、DNA等重要生物信號物質，廣泛分布于血液、尿液、腦脊液、唾液、乳汁、膽汁等各種體液中。

2013年，諾貝爾生理學或醫學獎頒給在細胞間囊泡運輸調控機制領域作出突出貢獻的科學家，將外泌體研究的熱度推向高潮。外泌體技術分別在疾病診斷檢測、治療、藥物遞送等方面展現出巨大的應用潛力，成為近年來新興的熱門研究賽道。

圖1 作出突出貢獻的科學家

其中，外泌體作為載體綜合細胞藥物遞送和納米技術的優勢。

圖表2 外泌體載體優勢

細胞外囊泡分類

正常生理狀態或受到外界刺激下，所有細胞都可以分泌一類具有膜結構的囊泡，統稱為細胞外囊泡。

目前主要被分為3大類：外泌體、微囊泡和凋亡小體，臨床研究中主要關注的是外泌體。根據大小、合成方式、生物學性質，細胞外囊泡分為多種不同亞型，不同細胞來源的細胞外囊泡也會在功能上相差甚遠。

與其它幾類細胞外囊泡相比，外泌體的結構更加穩定，可以包裹的內容物也更加豐富，使外泌體成為優異的藥物遞送載體，且豐富的內含物使之具有診斷潛力。

圖表3 細胞外囊泡分類

關鍵成分：外泌體的組成包括位于外泌體內部或表面的脂類、核酸和各種蛋白質（具體信息見下表）。外泌體的蛋白質含量可分為特定型和非特定型，特定型蛋白在外泌體用于藥物載體中發揮重要的支架蛋白作用，是藥物遞送系統中的關鍵成分。

圖表4 外泌體組成成分

外泌體內含物處于動態變化中，內容物的募集是一個有特定分子機制的主動過程。不同細胞來源的外泌體，數量和內含物種類具有很大差異性，決定每種外泌體功能不一樣。

圖表5 不同細胞來源外泌體功能對比

外泌體所攜帶的物質與其來源的細胞有關，正是外泌體的這種異質性為疾病的診斷與監測提供可能。

外泌體發生及介導的細胞間通訊

2.1

外泌體的發生

外泌體起源于內吞途徑,經典的外泌體形成起始于細胞質膜內陷形成的分泌內體。外泌體形成過程中，細胞溶質蛋白、核酸和脂質等被選擇性地包裹在外泌體中，外泌體能夠從親本細胞中繼承許多特定的生物分子，這是其異質性的原因之一。外泌體可以介導機體免疫應答、抗原提呈、細胞遷移、細胞分化、腫瘤侵襲等方面，外泌體的功能取決于細胞的類型。

圖表6 外泌體的生物來源過程和結構

2.2

?外泌體介導的細胞間通訊?

外泌體的主要作用是信息傳遞。外泌體發揮功能作用一般是通過其表面分子與其它細胞受體靶向結合實現的，通過受體-配體作用、內吞或內化以及與靶細胞的膜融合將miRNA等成分傳遞至受體細胞胞漿內，再與受體細胞的活性成分相互作用，從而引起相應的功能改變。

外泌體的特異性及靶細胞攝取外泌體的不同方式使其在細胞間通訊中的功能復雜化，目前尚不清楚不同的方式是否會造成外泌體的定位、降解或功能的差異。外泌體合成與分泌、攝取等機制需進一步系統深入的研究，為其臨床應用提供指導基礎。

圖表7 外泌體介導細胞間通訊的三種方式

外泌體研究進展

目前學術界、工業界對于外泌體的研究研發方向主要聚焦在疾病早期診斷的標志物、疾病治療藥物、外泌體的抑制以及藥物遞送載體四大方面。目前研究較多的主要集中在來源于多能干細胞和腫瘤細胞的外泌體上。

3.1

外泌體在間充質干細胞領域研究進展

通過主題詞、共被引聚類分析結果顯示腎臟疾病、再生修復、心臟疾病、骨科疾病、炎癥為間充質干細胞外泌體研究熱點領域。

圖表8 MSCs外泌體相關研究和領域關鍵詞共現聚類圖

干細胞或祖細胞的積極作用被證明是通過旁分泌因子，特別是由存活細胞分泌的EVs介導的。有研究已經證明在MI、肢體缺血和慢性皮膚損傷的情況下，干細胞或祖細胞以及分化的體細胞分泌的EVs的再生特性。

圖表9 MSCs-Exo 主要研究進展

心血管疾病是導致人類死亡的主要原因之一，而間充質干細胞釋放的外泌體（MSCs旁分泌的集合體，EVs）作用于心臟和血管，可以發揮抗凋亡、抗炎和抗纖維化、抑制氧化應激、增強血管生成等作用，是MSCs移植治療關鍵的作用機制。外泌體在癌癥、心血管疾病、結核病和中樞神經系統等疾病的診斷、治療均已顯示出良好的效果。

3.2

?外泌體在腫瘤領域中研究進展

腫瘤細胞來源外泌體在腫瘤發生的分子機制、診斷和治療中發揮重要的作用，在肺癌、乳腺癌、肝癌等，均已證明能促進癌細胞的遷移及侵襲，增加腫瘤轉移的風險。外泌體在癌癥中具有廣泛的功能。

圖表10?外泌體在癌癥中的研究進展

外泌體對腫瘤微環境、上皮細胞-間充質轉化和化療藥物的耐藥性均有調節作用，進而促進腫瘤的發生、侵襲、進展。

圖表11?腫瘤來源的外泌體在腫瘤進展

和病理過程中的潛在作用

目前，外泌體在癌癥中主要用于腫瘤疫苗和藥物載體。外泌體生物相容性好，有更低的免疫原性；幾乎無毒性；納米尺寸和柔韌性使它們能夠跨越主要的生物屏障，例如血腦屏障、胎盤屏障等，實現復雜系統部位的遞藥，是安全而穩定的內源性納米載體。

臨床上用于體內遞送的mRNA載體主要是脂質納米顆粒（LNP），但由于其封裝過程耗時、復雜，不適合個性化腫瘤疫苗的定制生產。因此，迫切需要一種能夠快速展示mRNA抗原并具有先天免疫刺激功能的新型納米載體，以進一步開發基于mRNA的個性化腫瘤疫苗。國家納米科學中心聶廣軍團隊使用細菌來源的外泌體（OMVs）作為mRNA遞送平臺，并通過基因工程對其進行表面修飾（OMV-LL），試驗結果表明OMV-LL-mRNA不但能夠顯著抑制腫瘤進展，而且可以誘導長期免疫記憶。這種外泌體載體不同于LNP，可用于個性化mRNA腫瘤疫苗開發，有望在mRNA疫苗中得到廣泛應用。

核酸藥物和疫苗新的遞送技術?直也是各?藥企關注的?向，在許多載體技術中，外泌體被認為具有潛?解決RNA藥物在體內遞送的瓶頸，隨著技術的不斷發展，期待后期更多?核酸藥物研發上市的最新進展。

圖表12?外泌體遞送疫苗的優勢

小結

隨著技術的進步，外泌體已經越來越被人們熟知，其應用也愈加廣泛。外泌體是具有納米尺寸的細胞囊泡，具有高生物活性，能參與細胞之間的交流，調控炎癥水平、促進組織再生。

如今，眾多企業正在開發外泌體治療或診斷方法，針對純天然和工程化的外泌體產品進行臨床試驗，迄今為止，全球目前共有近50家開展外泌體相關研究的企業。其中，近1/3專注于外泌體診斷相關業務，超過2/3主要開展外泌體藥物相關的研究。而在藥物研究中，企業主要集中布局在腫瘤（30%）、腦部疾病（16%）、肺部疾病（7%）、皮膚病（5%）、疫苗開發（13%）、醫美修護（8%）、肝臟疾病（5%）、腎部疾病（3%）以及基因治療/罕見病（13%）等9類適應證及應用場景。

目前，國內外相關的研究正如火如荼地進行中。外泌體藥物生產工業化（規模、純度、成本、一致性和標準化）是目前面臨的重大挑戰。相信未來幾年，從事外泌體產品開發的項目或企業將不斷增加，最終外泌體產品將走向商業化，造福患者。

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