新晉美容“網(wǎng)紅”—外泌體在皮膚修復(fù)與再生中的應(yīng)用

外泌體在肌膚組織修復(fù)與再生領(lǐng)域擁有十分廣闊的前景和可能。

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干細(xì)胞技術(shù)的日益成熟，衍生了外泌體新一代技術(shù)的研究，外泌體是細(xì)胞培育過程中分泌的營養(yǎng)物質(zhì)也是一切細(xì)胞因子的營養(yǎng)液，其因調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和免疫應(yīng)答等功能而被科學(xué)家應(yīng)用于皮膚修復(fù)領(lǐng)域。

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外泌體作為皮膚修復(fù)的利器，將在組織損傷修復(fù)中發(fā)揮越來越關(guān)鍵的作用。

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外泌體由雙層卵磷脂膜包裹，直徑約30-150nm。作為一種活細(xì)胞分泌的亞細(xì)胞成分，外泌體中含有細(xì)胞特異的蛋白、脂質(zhì)和核酸，能作為信號(hào)分子傳遞給其他細(xì)胞從而改變其他細(xì)胞的功能，起到調(diào)節(jié)細(xì)胞狀態(tài)與功能的作用。

外泌體的結(jié)構(gòu)模式

2013年10月7日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2013諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予2名美國科學(xué)家1名德國科學(xué)家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)部囊泡運(yùn)輸調(diào)節(jié)機(jī)制。

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諾獎(jiǎng)委員會(huì)這樣描述外泌體的重要性：“沒有囊泡運(yùn)輸?shù)木_組織，細(xì)胞將陷入混亂狀態(tài)”

外泌體是由脂質(zhì)雙層膜包被的膜囊泡，產(chǎn)生于稱為多囊泡體的細(xì)胞外囊泡中，多囊泡體通過與細(xì)胞膜融合將外泌體釋放到細(xì)胞外。其最早是在1980年P(guān)an等研究羊的網(wǎng)織紅細(xì)胞時(shí)被發(fā)現(xiàn)，此后這些小囊泡被命名為”exosomes”。

外泌體是由各種細(xì)胞分泌的小型膜囊泡（直徑30~150nm），存在于大多數(shù)體液（如血液、尿液、髓液等）和細(xì)胞培養(yǎng)液中。

外泌體的分泌過程

細(xì)胞通過內(nèi)吞作用產(chǎn)生小囊泡→小囊泡融合形成早期胞內(nèi)體→早期胞內(nèi)體出芽→

形成含多個(gè)腔內(nèi)小囊泡的多泡體→釋放到細(xì)胞外

外泌體含核內(nèi)體來源的蛋白質(zhì)（如ESCRTs）、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸相關(guān)蛋白（如RabGTPase等）及細(xì)胞膜來源蛋白（如CD63, CD81等）等各種內(nèi)分泌細(xì)胞來源的蛋白和RNA，同時(shí)還含有分泌細(xì)胞膜來源和內(nèi)體膜來源的脂質(zhì)（如膽固醇和鞘磷脂等）。

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干細(xì)胞外泌體對(duì)皮膚的作用

干細(xì)胞會(huì)分泌包裹著各類細(xì)胞因子、信號(hào)分子的外泌體，傳遞給附近的脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、真皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞等成員。

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研究發(fā)現(xiàn)外泌體可以參與皮膚組織修復(fù)與再生的各個(gè)過程，通過促進(jìn)皮膚細(xì)胞的增殖遷移，促進(jìn)血管新生，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來促進(jìn)創(chuàng)傷愈合與皮膚組織再生，為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)無細(xì)胞治療提供了新的實(shí)現(xiàn)途徑。

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外泌體的優(yōu)點(diǎn)

與干細(xì)胞相比，干細(xì)胞來源外泌體作為無細(xì)胞治療劑具有若干優(yōu)點(diǎn)：

安全性好：外泌體不表達(dá)MHCⅠ或Ⅱ類抗原；非自我復(fù)制，降低了醫(yī)源性腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)；利用外泌體來進(jìn)行組織修復(fù)，可以避免產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)、血管阻塞、突變成瘤的風(fēng)險(xiǎn)，安全性大大提高。

易保存運(yùn)輸：分離得到的外泌體可以在 -80℃長期保存并保持生物活性，外泌體的外膜可以保護(hù)其內(nèi)容物，避免了外部RNA酶對(duì)內(nèi)容物的降解作用。

作用快效率高：外泌體體積很小，可以直接被細(xì)胞攝入，影響靶細(xì)胞的功能，提高了作用效率。

無倫理限制：外泌體作為細(xì)胞分泌的一種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其在應(yīng)用時(shí)沒有相關(guān)的倫理限制。

來源廣泛：外泌體可以從多種細(xì)胞的培養(yǎng)上清、多種體液、血液中提取，來源廣泛，便于利用。

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外泌體皮膚修復(fù)與再生作用

皮膚約占人體表面積的70%，是具有保護(hù)身體、排汗、感覺溫度變化的最大器官，同時(shí)還參與機(jī)體免疫反應(yīng)。

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常見的皮膚損傷包括創(chuàng)傷、燙傷、燒傷等，其中難愈性皮膚損傷和損傷后引起的嚴(yán)重瘢痕甚至?xí)?dǎo)致畸形，給患者帶來極大的肉體和精神上的折磨。同時(shí)，外部環(huán)境刺激也會(huì)導(dǎo)致皮膚衰老損傷。

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近年來，研究人員將外泌體與皮膚疾病聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)外泌體不僅參與皮膚生理、病理過程，如調(diào)節(jié)皮膚微環(huán)境中促炎細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)皮膚缺損處血管新生及膠原沉積，以及調(diào)節(jié)皮膚成纖維細(xì)胞增殖分化，同時(shí)還在皮膚微環(huán)境發(fā)生病變時(shí)發(fā)揮特異性信息傳遞作用。

外泌體可以影響多層皮膚，包括表皮(角質(zhì)細(xì)胞)、真皮(成纖維細(xì)胞， 炎癥細(xì)胞和毛囊)，以及潛在的皮下組織(皮下脂肪)

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞真正到達(dá)損傷部位并增殖分化為特定組織類型細(xì)胞僅是其修復(fù)損傷組織的冰山一角。間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行損傷修復(fù)的主要機(jī)制是旁分泌作用，即通過干細(xì)胞分泌外泌體進(jìn)行損傷修復(fù)。

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間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體具有促進(jìn)血管新生、抑制瘢痕形成的功能。這其中的調(diào)控機(jī)理又是什么呢？

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第一，間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體能夠顯著促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。

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2015年發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體中含有有豐富的Wnt蛋白，它能活化β-catenin信號(hào)通路，同時(shí)通過激活Erk1/2信號(hào)通路正調(diào)控VEGFA、Cox-2、FGF2等（成血管基因）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)了二度燒傷大鼠模型深部創(chuàng)傷后血管的重生、膠原蛋白合成和皮膚損傷修復(fù)。

2015年，Zhang等人發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體通過促進(jìn)血管新生修復(fù)皮膚

第二，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠抑制缺損皮膚中肌成纖維細(xì)胞的過度聚集和瘢痕形成。

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肌成纖維細(xì)胞是在皮膚損傷修復(fù)中起組織收縮作用的細(xì)胞，但是，肌成纖維細(xì)胞持續(xù)存在會(huì)引起創(chuàng)傷面過度收縮，導(dǎo)致増生性瘢痕。

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2016年，科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)外泌體中富含 microRNAs（microRNA-23a，microRNA-21等），其通過阻斷TGF-β/SMAD2信號(hào)通路，抑制小鼠模型肌成纖維細(xì)胞的形成。

2016年，F(xiàn)ang等人發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體抑制瘢痕形成

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總結(jié)

外泌體在肌膚組織修復(fù)與再生領(lǐng)域擁有十分廣闊的前景和可能。

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通過外泌體在皮膚組織修復(fù)與再生方面作用的相關(guān)文獻(xiàn)，可以明確證明某些干細(xì)胞、體細(xì)胞的外泌體在加速皮膚的創(chuàng)傷愈合、促進(jìn)皮膚組織再生具有顯著成果。