長期凍存后的臍帶血NK細胞可靶向治療乳腺癌

我國女性乳腺癌每年新增病例約21萬，發病率最高年齡為42歲，女性乳腺癌發病平均年齡比西方國家提早了10年。中國乳腺癌發病率的增速是全球平均增速的兩倍，在全世界排第一。乳腺癌已經成為威脅中國女性健康的“頭號殺手”。

面對嚴峻形勢，關于乳腺癌治療的探索也開始迎來好消息。

McMaster大學的研究人員發現，經過體外擴增的NK細胞可以用于乳腺癌治療。同時，從長期深低溫保存的NK細胞并不影響它的擴增能力和抗腫瘤活性，這使得它成為推進NK細胞免疫治療領域的一個可行細胞來源。

 

該項成果發表于《Journal of immunotherapy》（免疫學雜志），這項研究成果使得受乳腺癌困擾的女性們有了更多的治療途徑和康復希望。

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長期凍存的NK細胞活性不減，還可對抗乳腺癌

NK細胞是免疫系統中最有效的自然殺傷細胞（natural killer cell，NK），不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關，在某些情況下，它還參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生，能夠識別靶細胞、殺傷介質。

NK細胞屬于粒狀淋巴細胞，是人體免疫系統的組成部分。它能迅速溶解某些腫瘤細胞，因此開發它的抗癌功能是近年來癌癥研究的重點。

McMaster大學的研究人員從臍帶血中分離并體外擴增了大量激活的NK細胞，然后對這些NK細胞殺傷乳腺癌細胞的作用進行了觀察。

研究人員根據凍存時間長短，將臍帶血分為三個組別：

長期組——深低溫凍存1-10年；

短期組——深低溫凍存小于1年；

未凍存組——未經凍存的臍帶血。

實驗結果顯示：長期冷凍保存對臍帶血NK細胞的擴增潛能和抗腫瘤活性都沒有影響。同時，這些細胞在攻擊原發性乳腺癌細胞時特別有效。

△?三種臍帶血來源NK細胞的激活和成熟標記物表達相似

研究人員Ashkar 說：“我們證明了，可以從長期深低溫保存的臍帶血獲得大量的NK細胞。這使得它成為推進NK細胞免疫治療領域的一個可行的細胞來源，特別是當它用于乳腺癌時。”

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NK細胞在其他腫瘤上的應用，療效同樣好

NK細胞用于抗癌上的研究，當然還不止乳腺癌。

2017年，美國加州大學舊金山分校研究團隊開展了一項體外擴增臍帶血來源的NK細胞治療多發性骨髓瘤的臨床試驗。

在I期臨床試驗中，10名患者獲得了非常好的部分緩解，其中8名患者接近完全緩解或更好。在II期臨床試驗中，79%患者獲得了完全緩解或很好的部分緩解，3年無進展生存率可達52%。

另外，在2018年，《Human Gene Therapy》刊登過一篇文章，他們的研究發現，擴增后的臍帶血NK細胞具有較強的體內外抗腫瘤活性，可單獨應用或聯合貝伐單抗用于中晚期結直腸癌的治療。

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近年來，隨著嵌合抗原受體（CAR）技術在CAR-T治療中的大顯身手，基于NK細胞的CAR-NK研究也方興未艾。CAR-NK具備顯著的抗腫瘤活性，安全性更高，還可批量生產，應用前景廣闊。

2017年6月，MD Anderson癌癥中心開展了一項臍帶血來源CAR-NK臨床研究。Katy Rezvani等科學家將臍帶血中的NK細胞轉導入三種基因，一種靶向癌細胞，一種改善細胞功能，一種是自殺基因，可避免治療失控。研究人員發現這三種基因對小鼠有“顯著的功效”。

這些CAR-NK細胞被用于治療復發或耐藥性慢性淋巴細胞性白血病，急性淋巴細胞性白血病或非霍奇金淋巴瘤，這一成果發表在知名學術期刊《Leukemia》上。

從此項研究中，研究者也得出結論，基因修飾臍帶血來源的NK細胞為同種異體免疫治療提供了一種容易制備、療效驚人且安全性高的途徑。

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趁年輕凍存NK細胞，為未來存一份“保險”

NK細胞是免疫系統中最有效的“殺手”，基于NK細胞的一些療法目前已經廣泛應用到抗病毒、抗衰老，預防腫瘤甚至治療癌癥當中，越來越多的臨床驗證了NK細胞的療效，但人體內NK細胞數量很少，又是“短命鬼”，癌細胞往往可以逃避它的打擊，而讓病情進一步發展。

如何有效保持體內NK細胞活性，讓它持續發揮功效，成為了現代再生醫學、細胞醫療的研究重點，而生物凍存時代已經來臨。

有研究表明，cGMP級別的同種異體NK細胞無需飼養細胞刺激也能擴增達到臨床要求的數量，如此獲得的NK細胞產品無論在活性、細胞表型、純度、無菌等方面均能達到標準。

而英國倫敦大學癌癥研究所發現，相對于外周血和新鮮分離的NK細胞，凍存過的NK細胞在體外甚至可分化出更多的功能性NK細胞！

另外，NK細胞的可擴增性保障了其在臨床應用時對細胞數量的需求。

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正如，McMaster 大學的 Ali Ashkar 教授說的那樣，NK細胞是一種獨特的生物資源，通過深低溫環境進行保存，將來用于造血干細胞移植治療血液系統疾病、免疫細胞疾病、代謝疾病及兒童惡性實體瘤，甚至是難治愈的罕見病，利用好這份珍貴的生物資源非常重要，而NK細胞將會是不錯的選擇。

參考文獻：

[1]Nham, Tina*; Poznanski, et,al.Ex Vivo-expanded Natural Killer Cells Derived From Long-term Cryopreserved Cord Blood are Cytotoxic Against Primary Breast Cancer Cells.doi: 10.1097/CJI.0000000000000192

[2]E Liu, Y Tong, et,al.Cord blood NK cells engineered to express IL-15 and a CD19-targeted CAR show long-term persistence and potent anti-tumoractivity.doi: 10.1038/leu.2017.226.