你的免疫細胞也會“精疲力盡”，回輸細胞是解決之道

免疫細胞是保護人體的“健康衛士”，可以清除病原體、衰老及壞死細胞甚至突變的癌細胞。

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T細胞

T細胞，作為免疫細胞家族的主力戰將，有時也會“精疲力盡”，如何有效緩解細胞衰竭，讓T細胞滿血復活，為人體持續效力，成為科學家們探索的重要方向。

近日，一項發表于《PNAS》（美國國家科學院院報）上的研究報告找到了解決之道！

報告指出：通過回輸新鮮的免疫細胞可以逆轉T細胞衰竭狀態，甚至可以治療慢性病毒感染！為免疫細胞治療感染性疾病、癌癥開創了新天地。

△ 在慢性病毒感染期間，

抗原特異性CD4 T細胞幫助挽救衰竭的CD8 T細胞

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T細胞為什么會衰竭？

T細胞作為免疫細胞的主力軍，在人體發生感染時會被激活，大量的T細胞集結起來對抗感染病原，直至病原完全被消滅。

當人體處于急性感染時，一旦抗原被清除或炎癥消退，效應T細胞就會分化為記憶性T細胞繼續巡邏在體內，并在繼發感染后產生強烈的記憶反應，保持持續有效的戰斗力，而無需抗原刺激維持。

但當人體處于慢性感染時，抗原和炎癥持續存在，T細胞不斷受到刺激，處于被激活的興奮狀態，長期如此，T細胞呈一定的規律失去效應功能并最終變成耗竭型。如果感染嚴重或持續時間過長，T細胞甚至會丟失。

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細胞回輸可有效緩解衰竭狀況

在T細胞中，分為兩種細胞，CD4 T細胞為輔助性細胞，CD8 T細胞為主要殺敵細胞。

研究人員通過分析慢性淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠實驗發現，在長期的病毒感染下，會導致CD4 T細胞的衰竭，而CD4 T細胞的衰竭又直接導致了CD8 T細胞的大量衰竭。

△ CD4 T細胞在慢性感染小鼠中緩慢收縮

這也是降低T細胞殺敵功能的主要原因，這兩種細胞有著相輔相成的作用，而CD4 T細胞在調節慢性病毒感染時CD8 T細胞的反應中起著關鍵作用。

當研究人員將來自未受到LCMV慢性感染的CD4 T細胞重新回輸到LCMV慢性感染的小鼠體內，奇跡發生了！

原本衰竭的CD8 T重新恢復了活力！LCMV慢性感染小鼠體內的CD8 T細胞恢復增殖和細胞因子的產生，降低病毒負擔并發揮功效。

△ CD4 T細胞的回輸

有助于增強LCMV特異性CD8 T細胞的反應

作為對照組，研究人員同樣將未受感染的CD4 T細胞回輸到其他未感染的小鼠體內，而并未發生CD8 T細胞的大量增殖反應。

這些結果表明，重新回輸免疫細胞，可以改善因慢性炎癥消耗掉的免疫細胞，讓機體恢復戰斗病原體的功能。

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聯合PD-1，療效更加顯著

雖然回輸的CD4 T細胞能夠增強衰竭CD8 T細胞的功能，但這些CD4 T細胞表達了高水平的程序性細胞死亡(PD)-1抑制受體。為了進一步增強CD4 T細胞功效，研究人員開始嘗試一種新的方法。

通過回輸CD4 T細胞并聯合PD-1治療，產生了令人不可思議的結論：慢性感染小鼠的病毒滴度比未接受聯合治療的小鼠降低了10倍！甚至在某些小鼠體內，基本檢測不到病毒的存在！

△ PD-1阻斷改善LCMV特異性CD4 T細胞的功能

研究人員通過阻斷PD-1通路增加了回輸的LCMV CD4 T細胞產生效應細胞因子的能力，改善了對衰竭CD8T細胞的拯救，并導致病毒的顯著降低。

這些結果表明，CD4 T細胞免疫治療單獨或聯合阻斷抑制性受體可能是治療慢性感染和癌癥中CD8 T細胞功能障礙的一種有希望的方法。

△ PD-1阻斷補充CD4 T細胞治療，

增強衰竭CD8 T細胞功能，進一步降低病毒載量

因此，PD-1/PD-L1通路等抑制信號的短期阻斷補充了CD4 T細胞的轉移，改善了CD8 T細胞的反應，并在慢性LCMV感染期間顯著增強了病毒的控制。

在這個缺乏CD4 T細胞幫助的非常嚴格的慢性LCMV感染模型中，這種顯著的病毒減少以前從未沒有報道過。這些結果將為進一步支持使用聯合治療來解決慢性感染甚至癌癥帶來了新方向。

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NK細胞

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NK細胞回輸聯合靶向藥

有效率29%

大多數時候，能識別腫瘤細胞表面特定蛋白質的單抗，進入病人身體內以后，就會跑去找到那些表達該蛋白質的癌細胞（精確制導）。

單抗找到癌細胞以后，大多數時候一方面可以直接殺傷癌細胞，另一方面會把癌細胞拖到NK細胞、巨噬細胞、T細胞的身邊，然后告訴這些抗癌斗士，“犯人我已經給你帶來了，接下來你們接手把它們干掉吧”——這就是所謂的ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）。

因此，如果讓單抗類的靶向藥和NK細胞回輸聯合在一起，或許可以發揮更好的作用。單抗負責找到癌細胞，并把癌細胞拖到NK細胞身邊，NK細胞負責把癌細胞吞噬掉。

正是基于這樣的設想，2018年美國紐約斯隆凱特琳癌癥中心的Shakeel Modak教授開展了一項臨床試驗，嘗試利用抗神經母細胞瘤的單抗m3F8，配合NK細胞回輸治療化療難治性的晚期神經母細胞瘤患者。

一共入組了35名患者，都是化療治療無效、復發進展的難治性患者。（其中包括13名之前已經嘗試過m3F8單藥治療，但是依然無效的患者）

接受聯合治療后：貧血、粒細胞減少、肝酶升高、高血壓等副作用較為突出，不過都還可以處理。

治療的療效方面：5名患者腫瘤完全消失、5名患者腫瘤明顯縮小，抗癌的客觀有效率為29%。

下圖是一名治療前多發骨轉移，治療后腫瘤完全消失的幸運兒的影像學片子：

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NK細胞回輸聯合K藥

大幅提高K藥療效

既然NK細胞配合單抗可以發揮更好的療效，就有醫學家嘗試NK細胞和PD-1抗體進行聯合治療。

近日，腫瘤領域頂尖學術雜志JCI發表了一項II期臨床試驗結果，109名PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌患者隨機分成兩組，一組55名患者接受NK細胞回輸聯合K藥治療，54名患者單獨的K藥治療，結果顯示：

那些接受過多次NK細胞回輸配合K藥治療的患者，中位總生存期為18.5個月；

那些只接受過1次NK細胞回輸配合K藥的患者，中位總生存期為13.5個月；

那些只接受K藥單藥治療的患者，中位總生存時間為13.3個月。

有效率方面，接受過NK細胞回輸的患者，有效率為36.4%；單藥K藥的患者，有效率為18.5%。而控制率方面，兩組相差不大。