Cell：免疫細胞療法的未來發展藍圖

撰文：小明月

自美國FDA 2017年批準CAR-T細胞療法用于治療B細胞惡性腫瘤以來，免疫細胞療法就展現出極高的臨床應用價值。

一篇發表在國際頂級期刊Cell 上題為“ The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies ”的觀點文章。來自美國斯坦福大學癌癥治療中心的Crystal Mackall教授團隊總結了免疫細胞療法在癌癥，傳染病和自身免疫疾病治療中的臨床研究現狀，并且展望了細胞免疫療法的未來發展藍圖。

免疫細胞療法概述

細胞療法代表了藥物開發的一種全新模式，免疫細胞療法屬于其中的佼佼者。基礎免疫學，基因工程，基因編輯和合成生物學的不斷發展，增加了免疫細胞療法的復雜性，提高了有效性和安全性，并拓寬了其治療疾病的潛力。

免疫細胞療法蓬勃發展，其中以T細胞療法為代表。TILs和TCR-T 細胞在某些實體瘤中的治療效果讓人激動，而CAR-T細胞在惡性血液腫瘤中也展現出了巨大潛力和應用價值，CTL也在治療慢性感染方面嶄露頭角。

免疫細胞療法治療人類疾病

免疫細胞療法的應用范圍逐步擴大，涉及癌癥，傳染病和自身免疫病。CAR-T細胞療法或CAR-NK細胞療法已經在血液和實體瘤中進行臨床或開展臨床試驗，而TCR-T細胞和TILs細胞療法也在實體瘤中進行探索并取得一定成功。正在開發的Treg，CAR-Treg和CAAR-T細胞療法，被用來治療各種自身免疫病并防止器官移植后的免疫排斥。

免疫細胞療法

非工程免疫療法

非工程免疫細胞療法，包括Treg細胞療法、TILs細胞療法和CTL細胞療法。Treg細胞療法指的是，從患者外周血分離的Treg 擴增后并回輸治療自身免疫病或GVHD等。TILs細胞療法指的是，從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），并擴增回輸體內治療疾病。CTL細胞療法指的是，將病毒特異的CTL復蘇，擴增重新輸入HLA配型后的患者體內，以治療慢性感染。

工程免疫療法

工程免疫細胞療法，通過自體血液，分離T細胞并使用病毒或非病毒方法進行轉基因，構建可以產生工程免疫細胞療法。

工程 T 細胞療法包括：

TCR-T細胞療法；

CAR-X細胞療法，包括CAR-T細胞或CAR-NK細胞等；

CAAR-T細胞療法；

CAR-Treg細胞療法。

TILs細胞與CTL細胞

20世紀80年代，通過輸注體外擴增的自體腫瘤浸潤T細胞（TILs）外加重組人類白細胞介素-2（rhIL-2），能使25%-50%的轉移性惡性黑色素瘤患者的病情得以緩解，具有開創性的意義。

20世紀90年代，一些接受異體造血干細胞移植后出現白血病復發的部分患者在輸注來自供體的 T 細胞（含CTL）后，疾病會得到緩解。在患有嚴重免疫抑制的患者中，異體CTL會誘發機體對EB病毒感染及相關淋巴瘤產生反應，盡管MHC匹配過。CTL可以用于治療病毒感染。

科學家利用病毒特異性的CTL 來治療病毒相關癌癥前景光明，比如EBV、HBV和其它病毒感染等。

免疫細胞療法開發

增強過繼性T細胞療法的工程策略

目前，增強 T 細胞療法的效力有兩個方向：增強特異性和增加安全性。

開發自殺開關，減輕CAR毒性。

開發分泌特定因子的CAR-T細胞，以增強復制或持久性。

通過CAR-T細胞來治療自身免疫性疾病，開發出了嵌合自體抗體受體（CAARs）。CAARs和典型的CARs很相似，不同之處在于其胞外抗原結合結構域能靶向作用自我反應性B細胞的受體。

研究人員利用小鼠模型進行研究，結果表明，CAR-T細胞能夠用于治療B細胞介導的自身免疫病（如類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡）。

文末小結

免疫細胞療法是一種新型治療方法，在某些惡性腫瘤中已經顯示出驚人的療效。在未來，免疫細胞療法在癌癥和其他疾病的治療方面具有越來越重要的地位。細胞療法的創新可能會帶來新的突破，改變未來醫療方式，細胞治療未來可期。

參考文獻

[1] The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies.?Cell,?181(1), pp.46-62.