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NK細(xì)胞，全稱Natural killer cell，自然殺傷細(xì)胞，一聽(tīng)就很酷，畢竟沒(méi)幾個(gè)人敢把killer作為自己的名字的。

相比于T細(xì)胞，NK細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞前不需要預(yù)先致敏，也沒(méi)有MHC限制性，這意味著那些躲避了T細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞會(huì)暴露在NK細(xì)胞的視線中。在多種腫瘤中，NK細(xì)胞的存在限制了腫瘤的進(jìn)展，但是腫瘤中也有多種因素可以限制NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的控制。

最近，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)研究所魏海明教授、田志剛院士、黃光明教授以及鄭小虎教授團(tuán)隊(duì)在《Nature immunology》發(fā)表重要研究成果，他們發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌（HCC）腫瘤中的NK細(xì)胞存在明顯的形態(tài)異常，其表面更加光滑，這導(dǎo)致NK細(xì)胞識(shí)別、殺死腫瘤細(xì)胞的能力被削弱。究其原因，是腫瘤內(nèi)的NK細(xì)胞絲氨酸代謝異常，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜中鞘磷脂（SM）的含量降低，引起細(xì)胞膜的物理性質(zhì)發(fā)生變化，導(dǎo)致NK細(xì)胞更加光滑，難以形成免疫突觸。

論文首頁(yè)截圖

首先，研究團(tuán)隊(duì)使用掃描電子顯微鏡觀察了健康人外周血NK細(xì)胞、HCC患者肝臟癌旁組織中NK細(xì)胞以及腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞的形態(tài)。結(jié)果顯示，與外周血NK以及正常肝組織NK細(xì)胞相比，腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞表面更加光滑。在其他實(shí)體腫瘤中也觀察到了一致的現(xiàn)象。

HCC腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞表面更加光滑

NK細(xì)胞可以借助細(xì)胞膜表面的突起接觸腫瘤細(xì)胞并隨后與腫瘤細(xì)胞形成緊密的連接，最后形成免疫突觸，釋放殺傷性物質(zhì)殺死腫瘤細(xì)胞。為了探究細(xì)胞膜表面拓?fù)鋵W(xué)發(fā)生改變的腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞識(shí)別、結(jié)合腫瘤細(xì)胞的能力是否發(fā)生變化，研究團(tuán)隊(duì)將不同來(lái)源的NK細(xì)胞與HCC細(xì)胞進(jìn)行共孵育，通過(guò)電子顯微鏡以及激光共聚焦顯微鏡觀察。結(jié)果顯示，相比于外周血NK細(xì)胞以及正常肝臟NK細(xì)胞，HCC浸潤(rùn)NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合并形成免疫突觸的能力顯著下降。

腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞形成免疫突觸的能力顯著減弱

當(dāng)使用更高的放大倍數(shù)觀察NK細(xì)胞的細(xì)胞膜時(shí)，細(xì)心的研究者們發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)NK細(xì)胞的膜電子密度更低，這暗示著瘤內(nèi)NK細(xì)胞的細(xì)胞膜組成成分與外周血NK以及正常肝臟NK細(xì)胞不同。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)NK細(xì)胞細(xì)胞膜中鞘磷脂（SM）的含量顯著低于正常NK細(xì)胞。

那么NK細(xì)胞表面拓?fù)鋵W(xué)的改變與SM含量減少有關(guān)嗎？研究團(tuán)隊(duì)使用鞘磷脂合成酶抑制劑處理了外周血NK細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)減少SM合成后，NK細(xì)胞表面變得更加光滑，與瘤內(nèi)NK細(xì)胞觀察到的一致。使用siRNA敲低鞘磷脂合成酶也得到了相同的結(jié)果。

進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑制細(xì)胞內(nèi)SM的合成不僅復(fù)現(xiàn)了瘤內(nèi)NK細(xì)胞表面更加光滑的現(xiàn)象，同時(shí)也復(fù)現(xiàn)了其對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷能力下降的表型。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)NK細(xì)胞中SM的減少是由于其從頭合成的前體絲氨酸不足。

這些數(shù)據(jù)表明，瘤內(nèi)NK細(xì)胞變得光滑、對(duì)腫瘤殺傷能力減弱，是因?yàn)榧?xì)胞膜中的SM少了。

細(xì)胞膜中SM含量降低是導(dǎo)致瘤內(nèi)NK細(xì)胞表面光滑的原因

既然SM含量降低損害NK細(xì)胞的功能，那么阻止 NK細(xì)胞中SM的分解，增加SM 的存量能否增強(qiáng)瘤內(nèi)NK細(xì)胞的抗腫瘤能力呢？

研究團(tuán)隊(duì)使用SM分解代謝酶抑制劑處理瘤內(nèi)NK細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這可以增加瘤內(nèi)NK細(xì)胞表面的突起，并增強(qiáng)其識(shí)別、結(jié)合以及殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將抑制劑與免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)這顯著增強(qiáng)了瘤內(nèi)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。人源化小鼠實(shí)驗(yàn)表明，SM分解代謝酶抑制劑與免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體聯(lián)用能夠顯著提升免疫治療的效果，更好地抑制腫瘤生長(zhǎng)。這表明，SM分解代謝抑制劑與免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物具有協(xié)同作用，聯(lián)用可以改善免疫治療的療效。

SM分解代謝酶抑制劑與anti-Tim3聯(lián)用可增強(qiáng)其療效

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究成果發(fā)現(xiàn)，多種實(shí)體瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞變得光滑，這種“圓滑”導(dǎo)致他們不能有效地結(jié)合并殺傷腫瘤細(xì)胞。而細(xì)胞膜中的SM減少是導(dǎo)致NK細(xì)胞變圓滑的直接原因。增加NK細(xì)胞的絲氨酸攝入或抑制SM的分解代謝能夠恢復(fù)瘤內(nèi)NK細(xì)胞的抗腫瘤能力。

總之，作為殺手，還是不能太圓滑呀！

論文原文：Zheng, X., Hou, Z., Qian, Y., Zhang, Y., Cui, Q., Wang, X., Shen, Y., Liu, Z., Zhou, Y., Fu, B., Sun, R., Tian, Z., Huang, G., & Wei, H. (2023). Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells.?Nature immunology,?24(5), 802–813. https://doi.org/10.1038/s41590-023-01462-9

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