自然殺傷（NK）細(xì)胞是一類先天淋巴細(xì)胞，是T細(xì)胞，B細(xì)胞之外的第三類淋巴細(xì)胞，無需抗原預(yù)先致敏即可非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。除此之外，NK細(xì)胞強(qiáng)大的免疫條件功能，使其成為免疫治療中備受關(guān)注的熱點(diǎn)。
細(xì)胞因子擴(kuò)增是最為常用的一種NK細(xì)胞擴(kuò)增方式，借助不同細(xì)胞因子的作用使得NK細(xì)胞快速增殖并發(fā)揮細(xì)胞毒性及其功能。今天我們就來介紹下不同細(xì)胞因子在NK細(xì)胞中的作用。
NK細(xì)胞是唯一正常情況下表達(dá)IL-2R的淋巴樣細(xì)胞，對IL-2保持反應(yīng)性。IL-2是體外NK細(xì)胞擴(kuò)增最重要，且最為頻繁的一類細(xì)胞因子。IL-2可在短時(shí)間（24h）內(nèi)促進(jìn)NK細(xì)胞的存活，激活和提高NK細(xì)胞的毒性。IL-2還可以刺激PBMCs導(dǎo)致淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）數(shù)量的增多。但是由于它在體外使用時(shí)長產(chǎn)生毒副作用和激活Treg細(xì)胞，導(dǎo)致諸多限制。
IL-12是一種重要的細(xì)胞因子，參與記憶或記憶樣NK細(xì)胞的產(chǎn)生，是NK細(xì)胞最為重要的效應(yīng)因子。IL-12通過與IL-12R的結(jié)合，激活STAT3磷酸化，再進(jìn)一步激活STAT1和STAT3的磷酸化，進(jìn)而介導(dǎo)IFN-γ、IL-10和穿孔素的表達(dá)。IL-12還可以驅(qū)動(dòng)大量NK細(xì)胞的擴(kuò)增，NK細(xì)胞的成熟，參與記憶NK細(xì)胞的發(fā)育，用IL-12、IL-18和低劑量IL-15治療，可誘導(dǎo)長壽NK細(xì)胞。
加州大學(xué)于2022年發(fā)表的文章中表明，在IL-12單獨(dú)存下能夠維持人類原代NK細(xì)胞的存活，但不足以促進(jìn)人類NK細(xì)胞的增殖。低濃度的IL-12可以有效地在天然激活NK受體刺激的過程中介導(dǎo)人NK細(xì)胞的擴(kuò)增，并促進(jìn)人NK細(xì)胞的持久性。
IL-15是有望替代IL-2功能的細(xì)胞因子之一，可有效刺激NK細(xì)胞，但又不會激活Treg細(xì)胞。
IL-2和IL-15的聯(lián)合使用可以促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖和活性，有利于NK細(xì)胞的激活。而單獨(dú)使用IL-15可以維持NK細(xì)胞在輸注換證后的細(xì)胞溶解功能。IL-2和IL-15誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化受體NKG2D，NKp44，NKp30和NKp46的表達(dá)，提高其對腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒性。IL-12也用于體外NK細(xì)胞的培養(yǎng)，刺激NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ。
IL-12和IL-18增強(qiáng)了NK細(xì)胞的效應(yīng)功能，包括IFN-γ產(chǎn)生。IL-18與NK細(xì)胞上表達(dá)的IL-18R的結(jié)合，通過MyD88招募IRAK4，導(dǎo)致TRAF6磷酸化，激活NF-κB和MAPK通路，增強(qiáng)了IFN-γ的產(chǎn)生。
IL-12，IL-15和IL-18聯(lián)合作用可誘導(dǎo)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣NK細(xì)胞（CIML）的產(chǎn)生，它是一種壽命長，細(xì)胞毒性高，分泌IFN-γ。
可以通過IL-2、IL-15和IL-21等細(xì)胞因子的組合來提高NK細(xì)胞的毒性作用，同時(shí)可以促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖，使其維持足夠的殺傷作用。研究已經(jīng)證實(shí)：在IL-12/15/18等的作用下，外周血NK細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為記憶NK細(xì)胞從而發(fā)揮出良好的、持久的腫瘤殺傷作用。
IL-21能誘導(dǎo)NK細(xì)胞的成熟，并增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。IL-21能夠刺激NK細(xì)胞產(chǎn)生穿孔素，顆粒霉素B，并通過上調(diào)NKp30，NKR2B4的表達(dá)來增強(qiáng)NK細(xì)胞毒性作用。
IL-27是IL-12細(xì)胞因子家族中的一個(gè)抑制性成員。但是，越來越多的證據(jù)表明，當(dāng)NK細(xì)胞受到IL-27的刺激時(shí)，它們會上調(diào)CD25和CD69等激活標(biāo)志物，并對IL-18的激活更加敏感。此外，IL-27刺激的NK細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出對腫瘤的細(xì)胞毒性潛能，上調(diào)Perforin和Granzyme B，TRAIL，F(xiàn)cγRIII等。
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之后，我們也會介紹NK細(xì)胞培養(yǎng)的文獻(xiàn)供大家參考，敬請期待吧~
參考文獻(xiàn)
- Avishai Shemesh et al. Differential IL-12 signaling induces human natural killer cell activating receptor-mediated ligand-specific expansion. J Exp Med. 2022 Aug 1;219(8):e20212434. doi: 10.1084/jem.20212434
- Zhang, Leisheng et al. “CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside.” Biomarker research vol. 10,1 12. 18 Mar. 2022, doi:10.1186/s40364-022-00364-6
- Fang, F., Xie, S., Chen, M. et al. Advances in NK cell production. Cell Mol Immunol 19, 460–481 (2022). https://doi.org/10.1038/s41423-021-00808-3
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