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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T細(xì)胞療法是由每個(gè)患者自己的T細(xì)胞通過(guò)基因工程改造而來(lái)的，從患者血液中收集T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中改造和擴(kuò)增，然后作為一種“活細(xì)胞藥物”重新輸回患者體內(nèi)。

賓夕法尼亞大學(xué)的?Carl June?教授的研究帶來(lái)了2017年獲批上市的世界首款CAR-T細(xì)胞療法。目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法上市，徹底改變血液類癌癥的治療方式。然而，對(duì)于更常見(jiàn)的肺癌、乳腺癌等實(shí)體瘤，CAR-T仍然效果不佳。

2023年3月15日，賓夕法尼亞大學(xué)?Carl June?團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells?的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種幫助T細(xì)胞攻擊實(shí)體瘤的“組合拳”新方法，通過(guò)CRISPR-Cas9敲除兩種T細(xì)胞炎癥調(diào)節(jié)因子Regnase-1和Roquin-1，可將T細(xì)胞擴(kuò)增水平增加至少10倍，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性和持久性。這些結(jié)果表明，免疫炎癥調(diào)節(jié)因子可能是提高CAR-T或TCR-T抗腫瘤反應(yīng)的有潛力的靶點(diǎn)。

論文通訊作者?Carl June?教授表示，我們希望為實(shí)體瘤患者開(kāi)發(fā)可用的CAR-T細(xì)胞療法，包括最常見(jiàn)的癌癥類型。這項(xiàng)新研究表明，靶向免疫炎癥調(diào)節(jié)劑以增強(qiáng)T細(xì)胞的效力，值得進(jìn)一步研究。

Carl June?教授

CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的面臨的主要挑戰(zhàn)是T細(xì)胞耗竭（T cell exhaustion），即來(lái)自實(shí)體瘤的腫瘤細(xì)胞持續(xù)抗原暴露使T細(xì)胞損耗到不能產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)的程度。將來(lái)自實(shí)體瘤患者體內(nèi)的已耗竭的T細(xì)胞用于CAR-T細(xì)胞治療會(huì)帶來(lái)較差的效果，這是因?yàn)檫@些T細(xì)胞無(wú)法有效擴(kuò)增，也不能“記住”它們的任務(wù)（殺傷腫瘤細(xì)胞）。

之前的一些觀察性研究提示，炎癥調(diào)節(jié)因子Regnase-1是間接克服T細(xì)胞耗竭影響的潛在靶點(diǎn)，當(dāng)T細(xì)胞被破壞時(shí)，Regnase-1會(huì)引起過(guò)度炎癥，使它們恢復(fù)以產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，如果同時(shí)抑制另一個(gè)相關(guān)但獨(dú)立的炎癥調(diào)節(jié)因子Roquin-1可能進(jìn)一步促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)兩種處于臨床階段的T細(xì)胞療法進(jìn)行了研究，分別是靶向間皮素的CAR-T細(xì)胞療法mesCAR-T和靶向人食管鱗狀上皮癌抗原1的TCR-T療法NYESO TCR-T。使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)分別敲除它們的Regnase-1或Roquin-1，或同時(shí)敲除Regnase-1和Roquin-1。

CRISPR-Cas9基因編輯后的工程T細(xì)胞被擴(kuò)增并輸入實(shí)體瘤小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到，敲除Regnase-1或Roquin-1均能提高CAR-T或TCR-T的效果。而雙重敲除能夠?qū)⒐こ蘐細(xì)胞擴(kuò)增至少10倍，還增加了抗腫瘤免疫活性和工程T細(xì)胞壽命，帶來(lái)最佳抗腫瘤效果，其中Regnase-1是主要貢獻(xiàn)者。

在實(shí)體瘤治療中，經(jīng)常看到CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增受限，如果能夠讓這些T細(xì)胞更有效，并大量幫助大門大量擴(kuò)張，就能讓T細(xì)胞療法更好地攻擊實(shí)體瘤。

該論文的第一作者?David Mai?博士表示，這兩個(gè)炎癥調(diào)節(jié)因子中的每一個(gè)都涉及限制T細(xì)胞炎癥反應(yīng)，而將它們同時(shí)抑制比單獨(dú)抑制一個(gè)產(chǎn)生更強(qiáng)大的抗癌效果，在之前研究的基礎(chǔ)上，這項(xiàng)研究讓我們?cè)絹?lái)越接近在實(shí)體瘤環(huán)境中有前景的CAR-T細(xì)胞治療策略。

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